Articles

pediatrisk melanom och aggressiva Spitz tumörer: en retrospektiv diagnostik, exponering och resultatanalys

Posted by admin

introduktion

melanom förblir en sällsynt men allvarlig pediatrisk sjukdom, med incidens som sträcker sig från 0,3–2% av alla totala melanom diagnostiserade beroende på studien och de exakta patientpopulationerna som undersökts (prepubertal kontra pubertal) (1,2). Sanna pediatriska melanom och melanocytiska lesioner såsom Spitz tumörer av obestämd biologisk betydelse (S-UBS) är sällsynta och leder till ett antal kliniska utmaningar vid diagnos och behandling av sådana lesioner (3-8). Medan ”klassiska” vuxna melanom följer standarden ”ABCDE” (asymmetri, oregelbundna gränser, färgvariation, stor diameter och utveckling), kan pediatriska melanom ofta vara färglösa (9), utlåning till potentiella utmaningar vid initial lesionsidentifiering i primärvården.

även om det har misstänkts att S-UBS beter sig annorlunda / mindre malignt än sanna melanom (4,10,11), finns det fortfarande mycket kontrovers kring aggressiviteten hos uppsättningen Spitz-lesioner hos barn. Sentinel lymfkörtelbiopsi av svåra / obestämda lesioner är ett tillägg för att bedöma en lesions aggressiva natur (12) och är en vanlig praxis vid många institutioner. På senare tid har nya molekylära studier visat att en minoritet av Spitz-tumörer har förstärkningar i kromosom 11p (13) och oftare har HRAS jämfört med BRAF-eller NRAS-mutationer som vanligtvis ses i melanom (4,14). Även om dessa kan hjälpa till att styra diagnostiskt beslutsfattande, är de återigen bara närvarande i en minoritet av fallen.

med tanke på svårigheten att bestämma aggressiviteten hos Spitz-lesioner/spitzoid melanom, pediatriska patienter med positiva sentinelnodbiopsier har i stort sett hanterats på samma sätt med melanom i samma steg vid tidpunkten för denna studie. De inledande interventionerna, från kirurgi / lymfkörteldissektion till interferonbehandling, har en rad biverkningar, några av dem långvariga inklusive humörstörningar och hypotyreos (15). Interferon alfa-terapi har rutinmässigt erbjudits barn med stadium III/högriskskador baserat på data från vuxenlitteraturen som visar en överlevnadsfördel hos vuxna melanompatienter som får interferon (16,17). Detta skiljer sig emellertid från stadium III melanombehandling hos vuxna där interferon vanligtvis inte administreras på grund av den signifikanta biverkningsprofilen och begränsad nytta i den inställningen. I allmänhet tenderar barn att tolerera interferonbehandling bättre jämfört med den vuxna befolkningen (9).

med den totala förekomsten av pediatrisk melanom ökar med cirka 2% årligen (18) och förseningar i diagnos som potentiellt leder till sjukdomsprogression och metastas som kräver aggressiva, invasiva medicinska ingrepp, är det viktigt att känna igen dessa lesioner tidigt och exakt. Vidare kan åtgärder mot att identifiera barn med lägre risk och minimera interventioner också låna ut till minskande långsiktig sjuklighet. I denna retrospektiva studie syftade vi till att bestämma faktorer som leder till diagnosfördröjning, biverkningar och exponeringar under Terapi och total överlevnad i denna patientpopulation. Vidare, genom denna analys strävar vi efter att identifiera interventionspunkter som ska användas i framtida studier för att förbättra diagnosprocessen och begränsa biverkningar/exponeringar i denna patientpopulation.

metoder

studiedesign

Institutional Review Board (IRB) godkänd (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology ”studie av långsiktigt resultat av barn och unga vuxna med Cancer” databasen frågades (IRB-studie godkännandenummer HUM00117410) för alla fall av pediatrisk melanom och högrisk atypiska melanocytiska lesioner hänvisade till vår klinik för behandling av adjuvant terapi (inklusionskriterier inkluderade en minsta steg III-sjukdom vid diagnos enligt National Comprehensive Cancer Network melanom guidelines, version 3.2015, eller motsvarande för spitzoidlesioner med positiva sentinel lymfkörtelbiopsier) under en 13-årig tidsperiod . En retrospektiv kartgranskning av dessa fall utfördes för att ta itu med de specifika parametrarna och resultaten hos dessa patienter inklusive presentationsfunktioner, ålder, kön, etnicitet, lesionsplats, tid från föräldraproblem noterade till presentation till PCP, tid från PCP-presentation till slutlig diagnos, histologi, genomdata, Clark-nivå, Breslow djup, Stadium, utanför patologisk diagnos, slutlig patologisk diagnos vid expert dermatopatologi granskning vid vår institution, lymfkörtelstatus, kirurgiska ingrepp, förekomst av lymfödem, närvaro av ärr eller keloid, andra kirurgiska komplikationer, behandling mottagen, biverkningar från interferonbehandling, användning av PJP-profylax, andra hudskador biopsierade efter diagnos, skanningar efter diagnos, familjehistoria och aktuell patientstatus. Patientinformation avidentifierades och hölls konfidentiell i enlighet med HIPAA-standarderna (Health Insurance Portability and Accountability Act). Patienter som hänvisade till vår klinik med avseende på lesioner/lymfkörtelpositivitet men hittades av vårt tvärvetenskapliga team för att ha en slutlig diagnos av pigmenterat epitelioid melanocytom (PEM, n=2) uteslöts från slutliga överlevnadsanalyser med tanke på den kända godartade kursen av dessa lesioner. PEM-patienterna genomgick inte heller interferonbehandling.

statistiska metoder

Wilcoxon rank-sum-testet användes för att jämföra tid med slutlig diagnos mellan två grupper (först diagnostiserad som en vårta vs exklusive vårtans primära diagnos). Total patientöverlevnad definierades från diagnosdatum till dödsfall av någon orsak. Data censurerades vid den sista uppföljningen för patienter som fortfarande levde vid tidpunkten för analysen. Progressionsfri överlevnad definierades från diagnosdagen till det tidigare datumet för antingen sjukdomsprogression eller död. Överlevnadskurvor konstruerades med Kaplan-Meier-metoden och överlevnadsskillnader bedömdes med log-rank-testet. Statistisk signifikans definierades som en P< 0,05. Alla analyser utfördes med hjälp av SAS 9.4 programvara.

resultat

University of Michigan Division of Pediatric Hematology and Oncology såg 30 pediatriska patienter från 2000 till 2013 med hudskador som inkluderade följande patologiska diagnoser: aggressiv atypisk Spitz-tumör med osäker biologisk potential (~50%), melanom (~23%), nodulärt melanom (10%), ytligt spridande melanom (~7%), PEM (~7%) och andra (~3%). En uppdelning av de patologiska subtyperna och ytterligare patientdemografisk information är detaljerad (Figur 1).

Figur 1 Patientpopulationsdata från de 30 pediatriska patienterna som ingår i denna studie från 2000-2013.

kortfattat var det en nästan jämn fördelning av män kontra kvinnor (1 till 1.14), vilket överensstämmer med SEER (övervakning, epidemiologi och slutresultat) data för pediatriska melanom (18). Majoriteten (cirka 83%) av patienterna var kaukasiska och den ungefärliga medelåldern vid diagnostidpunkten var 11 år. Huvud och nacke (~53%) och extremitet (~33%) var den vanligaste platsen för primära lesioner. Eftersom cirka 10% av melanom tros vara ärftlig (19) och det rapporteras familjära cancersyndrom inklusive melanom, vi analyserade också dokumenterade familjehistorier för relevanta föreningar som andra familjemedlemmar med melanom, bukspottkörtelcancer , bröstcancer och mesoteliom (21,22) (Tabell 1). De flesta patienter i denna studie hade ingen signifikant familjehistoria som tyder på ett familjärt cancersyndrom, men ett familjärt syndrom upptäcktes av de 30 granskade patienterna. Denna familj hänvisades till genetik för ytterligare riskbedömning och långsiktig hantering. Det fanns inga uppenbara kopplingar till de erhållna familjehistorierna och patientresultaten i denna studie. Familjehistorikdata för 29 av 30 pediatriska patienter inkluderade i denna studie, eftersom den återstående patienten antogs och därför ingen familjehistoria var tillgänglig.

Tabell 1 familjehistoria av cancer i patientpopulationen
Full tabell

vid analys av de initiala presenterande hudlesionsfunktionerna noterade vi att lesionstillväxt, blödning och klåda var de vanligaste orsakerna till att barn togs till sina primära barnläkare för utvärdering. I motsats till de ”klassiska” mörkt pigmenterade lesionerna kan melanom också presentera med amelanotiska eller köttfärgade lesioner i både pediatriska och vuxna populationer. Sex av våra trettio patienter hade sådana lesioner som saknade pigment och dessa sex lesioner var alla initialt feldiagnostiserade som vårtor. Patienterna med amelanotiska lesioner behandlades med flera omgångar av vårtterapier såsom flytande kväve innan en biopsi utfördes. I vår patientpopulation ledde initial feldiagnos till betydande förseningar i diagnosen melanom eller atypiska melanotiska lesioner jämfört med lesioner som inte märktes som en varma i primärvården (P=0.00011, Figur 2). Mediantiden för diagnosfördröjning i den amelanotiska gruppen var större än 9 månader. Av patienterna som ursprungligen diagnostiserades kliniskt med vårtor hade fyra en patologisk diagnos av en S-UBS och två diagnostiserades med melanom. Vi analyserade nästa de patologiska uppgifterna för att leta efter förändringar i diagnosen vid expertpatologigranskning. I denna serie av trettio patienter hade två (6-7%) förändringar i diagnosen. Sex andra patienter noterades vara mycket utmanande fall ur ett patologiperspektiv och begärde andra åsikter innan de fastställde en slutlig diagnos.

Figur 2 Box plot av tid till slutlig diagnos (i månader) när man jämför lesioner som saknar mörkt pigment och initialt diagnostiserats som en varma kontra inte. * , P = 0,00011.

alla patienter övervägdes för interferon alfa-terapi, en vanlig praxis inom pediatrisk onkologi under denna studieperiod baserat på vuxenlitteratur som visar en överlevnadsfördel (16). Tjugosex patienter fick interferon alfa-behandling. De fyra patienter som inte fick interferon inkluderade patienter med den slutliga diagnosen PEM , en patient som inte överensstämde med uppföljningen och en patient med snabb sjukdomsprogression. De patienter som fick interferon alfa-behandling planerades få 4 veckors högdos IV-interferon (20 miljoner enheter/m2, 5 dagar i veckan) följt av 48 veckors lågdos subkutan interferon (10 miljoner enheter/m2, 3 dagar i veckan). Noterade biverkningar dokumenterade från interferonbehandling inkluderade men var inte begränsade till feber, frossa, myalgi, huvudvärk, illamående, trötthet, viktminskning, transaminit, håravfall, humörstörningar, Bells pares och smärta. Interferondosjusteringar eller avbrott i vår patientpopulation genomfördes för biverkningar inklusive neutropeni, trombocytopeni och depression/ångest (humörstörningar). Antalet patienter som upplever och grader av svårighetsgrad (baserat på vanliga Terminologikriterier för biverkningar, CTCAE) av dessa biverkningar är i Figur 3. Majoriteten av dosreduktionerna inträffade under högdos interferonbehandling (de första fyra veckorna). Fem patienter upplevde onormala sköldkörtelstudier men ingen krävde dosjusteringar. Som noterats i Figur 4A slutförde 7 av 13 patienter med diagnosen melanom och 14 av 15 patienter med S-UBS 52 veckors interferonbehandling utan dosreduktion eller avbrytande av läkemedlet.

Figur 3 Antal patienter som upplever Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) toxiciteter av grad 3 och 4 under behandling med interferonbehandling.

Figur 4 variabel jämförelse mellan patienter med en bekräftad diagnos av melanom kontra atypisk Spitz tumör av osäker biologisk potential (a). Plot av progressionsfri (B,P = 0.0136) och total överlevnad (C, P=0,0355) för melanom och aggressiva Spitz tumörer av obestämd biologisk betydelse (s-UBS) patienter i denna studie.

vi undersökte sedan både biverkningsbördan (med hänsyn till alla aspekter av terapi inklusive kirurgisk hantering (25,26), kirurgiska komplikationer, interferonbehandling, strålningsexponering på grund av skanningar etc.) och den totala överlevnaden hos patienter med S-UBS kontra melanompatienter i vår befolkning. Patienter med PEM uteslöts från analyserna, med tanke på dessa lesioners godartade natur och det faktum att dessa patienter inte fick interferonbehandling (som diskuterats tidigare). Figur 4A jämför melanom kontra s-UBS-grupperna för skillnader i variabler inklusive patientkön, lesionsegenskaper, kirurgisk hantering, postoperativa komplikationer, andra hudskador biopsierade, interferonbehandling, andra behandlingskomplikationer, övervakningsskanningar och resultat. Det fanns en jämn fördelning av manliga och kvinnliga fall i varje grupp. När det gäller lesionsegenskaper rapporterades klåda oftare hos patienter som diagnostiserats med melanom kontra S-UBS (6 respektive 1 patient). Kirurgiska komplikationer inklusive lymfödem, ärrbildning och smärta var jämförbara mellan de två grupperna. Båda grupperna hade liknande antal efterföljande lesioner biopsierade, ingen avslöjade melanom. Sju av 13 patienter (~54%) av melanompatienterna och 14 av 15 (~93%) av S-UBS slutförde 52 veckors interferonbehandling utan avbrott (dosreduktion eller läkemedelsavbrott). Två s-UBS-patienter var på sjukhus för infektioner medan PICC-linjer var på plats (runt tiden för högdos interferonbehandling). Sjukdomsövervakning med skanningar avslöjade stor variation både i antal och typ av skanningar beställda. Detta verkade bero på individuell läkare preferens. Vid skanningar utförda i slutet av interferonbehandling noterades en melanompatient att ha nya lungskador, som senare bekräftades vara ny metastatisk sjukdom. Ingen av skanningarna som erhölls hos S-UBS-patienterna var positiva för sjukdom / nya lesioner.

slutligen undersökte vi progressionsfri och total överlevnad baserat på diagnos. En signifikant skillnad i progressionsfri (figur 4B) och total överlevnad (figur 4C) noterades, där S-UBS-gruppen inte hade några patienter som visade progression (P=0,0136) eller död (P=0,0355), medan melanomgruppen hade fyra patienter framsteg, med tre av dessa som så småningom gick bort från sjukdom. Ingen av patienterna med fördröjda diagnoser på grund av ett” vårtliknande ” utseende av deras lesioner utvecklades eller gick bort (igen inkluderade denna grupp både melanom-och s-UBS-patienter). En av patienterna vars patologiska diagnos var särskilt utmanande på förhand (och krävde expertpatologigranskning för att upprätta en slutlig diagnos) var en av de tre som gick bort.

diskussion

pediatriska patienter med aggressiva S-UBS och melanom fortsätter att vara en sällsynt och mycket utmanande patientpopulation. Med tanke på möjligheten till familjära cancersyndrom hos sådana patienter (en identifierad i denna studie) bör en detaljerad cancerhistoria erhållas. Med förekomsten av tydliga biverkningar från både medicinska och kirurgiska ingrepp kring diagnos och behandling av pediatriska melanom och S-UBS är det av avgörande betydelse att förhindra diagnosfördröjningar så mycket som möjligt för att minimera mängden ingrepp som krävs och att noggrant triage dessa patienter på förhand. Denna studie visade att i vår pediatriska patientpopulation leder lesioner felaktigt märkta och behandlade som vårtor till en signifikant fördröjning i diagnosen. Även om detta är en svår visuell diagnos, har vanligtvis vårtor tromboserade kapillärer och avbryter hudlinjer medan mer om lesioner ofta har ”röd flagga” – funktioner som klåda. Detta” vårtliknande ” utseende skiljer inte mellan melanom och S-UBS. Medan ingen av dessa patienter felaktigt diagnostiserades som vårtor Dog, är det möjligt att om sjukdomen diagnostiserats tidigare, kan sjukdomen inte ha varit iscensatt så hög och dessa patienter kunde ha sparats några ingrepp (ytterligare lymfkörteldissektion, interferonbehandling eller exponering för strålning för skanningar för sjukdomsdetektering eller övervakning). Vi anser att fortsatt utbildning av primärvårdsleverantörer om sådana skador kan vara ett viktigt ingripande för att förhindra förseningar. Eftersom vårtor är mycket vanligare än melanom hos barn, föreslår vi att om vårtor har motsvarande brist på svar på terapi, lesionstillväxt, blödning eller klåda, att dessa patienter omedelbart biopsieras före fortsatt vårtbehandling.

en andra fråga som noterades var den initiala patologiska feldiagnosen eller diagnostisk osäkerhet kring dessa fall. Åtta av de trettio Fallen (~27%) dokumenterades vara utmanande patologifall och resulterade i vissa förändringar i diagnosen. Detta faktum belyser den punkt som det är viktigt upfront för expert fall granskning sökas i dessa pediatriska fall.

en patienthanteringspunkt som upptäcktes under vår analys är den höga variationen i typerna och frekvensen av skanningar för övervakning av denna kohort av patienter. Medan vissa patienter bara fick skanningar på förhand, halvvägs och slutet av behandlingen, hade andra patienter skanningar med mer frekventa intervaller. Patienterna övervakades med röntgenstrålar i bröstet, CT-skanningar, PET-skanningar eller någon kombination av dessa. Endast en patient med diagnos av melanom hade asymptomatiska nya metastatiska lesioner som endast noterades vid slutet av behandlingsskanningen. Det saknas konsensus i den pediatriska litteraturen om typen och frekvensen av skanningar hos dessa patienter. Med tanke på att i allmänhet är begränsande strålningsexponering hos barn en prioritet och det faktum att s-UBS-patienter gör det bra och sannolikt inte skulle behöva skanningar för övervakning vid någon tidpunkt, bildar konsensusrekommendationer för Avbildning i denna patientpopulation kommer att vara en framtida prioritet.

med kontroversen kring aggressiviteten hos spitzoidlesioner tyder överlevnadsdata från vår enda centrumstudie på att även patienter med histologiskt aggressiva/lymfkörtelpositiva S-UBS har mycket gynnsamma resultat och rollen av adjuvant terapi samt avbildning för övervakning hos dessa patienter måste undersökas i framtiden i en prospektiv multiinstitutionell studie. Å andra sidan visade sanna pediatriska melanom aggressivt kliniskt beteende och dödlighet som liknar deras vuxna motsvarigheter trots interferonbehandling (27). Nya undersökningsmetoder behövs desperat och medel som nyligen godkänts för vuxen melanom, inklusive B-RAF-hämmare, MEK-hämmare, CTLA-4-hämmare och PD-1-hämmare (28-30) måste testas antingen som ett enda medel eller som kombinationsterapi.

Bekräftelser

Ingen.

fotnot

intressekonflikter: författarna har inga intressekonflikter att förklara.

Etiskt Uttalande: Institutional Review Board (IRB) godkänd (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology ”Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer” – databasen frågades (IRB-studie godkännandenummer HUM00117410) för alla fall av pediatrisk melanom och högrisk atypiska melanocytiska lesioner hänvisade till vår klinik för behandling av adjuvant terapi (inklusionskriterier inkluderade en minsta steg III-sjukdom vid diagnos enligt National Comprehensive Cancer Network melanom guidelines, version 3.2015, eller motsvarande för spitzoidlesioner med positiva sentinel lymfkörtelbiopsier) under en 13-årig tidsperiod .

Related Post

Leave A Comment