Articles

melanomul Pediatric și tumorile Spitz agresive: o analiză retrospectivă de diagnostic, expunere și rezultat

Posted by admin

Introducere

melanomul rămâne o boală pediatrică rară, dar gravă, cu o incidență cuprinsă între 0,3–2% din totalul melanoamelor diagnosticate în funcție de studiu și de populațiile precise de pacienți examinate (prepubertal versus pubertal) (1,2). Adevăratele melanoame pediatrice și leziunile melanocitare, cum ar fi tumorile Spitz cu semnificație biologică nedeterminată (s-UBS), sunt rare și duc la o serie de provocări clinice în diagnosticul și tratamentul unor astfel de leziuni (3-8). În timp ce melanoamele adulte” clasice „urmează standardul” ABCDE ” (asimetrie, granițe neregulate, varietate de culori, diametru mare și evoluție), melanoamele pediatrice pot fi adesea incolore (9), împrumutând potențialelor provocări în identificarea inițială a leziunilor în cadrul asistenței medicale primare.

deși s-a suspectat că S-UBS se comportă diferit/mai puțin malign decât melanoamele adevărate (4,10,11), există încă multe controverse în jurul agresivității gamei de leziuni Spitz la copii. Biopsia ganglionilor limfatici santinelă a leziunilor dificile / nedeterminate este un adjuvant prin care se evaluează natura agresivă a unei leziuni (12) și este o practică standard în multe instituții. Mai recent, noi studii moleculare au arătat că o minoritate de tumori Spitz au amplificări în cromozomul 11P (13) și mai frecvent au HRAS în comparație cu mutațiile BRAF sau NRAS care sunt frecvent observate în melanom (4,14). Deși acestea pot ajuta la ghidarea luării deciziilor de diagnostic, ele sunt din nou prezente doar într-o minoritate de cazuri.

având în vedere dificultatea determinării agresivității leziunilor Spitz/melanomului spitzoid, pacienții pediatrici cu biopsii de nod santinelă pozitive au fost în mare parte tratați în același mod cu melanomul din aceeași etapă la momentul acestui studiu. Intervențiile inițiale, de la chirurgie / disecția ganglionilor limfatici până la terapia cu interferon, au o serie de efecte secundare, Unele dintre ele de lungă durată incluzând tulburări de dispoziție și hipotiroidism (15). Terapia cu Interferon alfa a fost oferită în mod obișnuit pacienților copii și adolescenți cu leziuni în stadiul III/risc crescut pe baza datelor din literatura de specialitate pentru adulți care demonstrează un avantaj de supraviețuire la pacienții adulți cu melanom cărora li s-a administrat interferon (16,17). Cu toate acestea, aceasta diferă de terapia melanomului în stadiul III la adulți, unde interferonul nu este de obicei administrat din cauza profilului semnificativ al efectelor secundare și a beneficiului limitat în acel cadru. În general, pacienții pediatrici tind să tolereze mai bine terapia cu interferon în comparație cu populația adultă (9).

cu incidența globală a melanomului pediatric în creștere la aproximativ 2% anual (18) și întârzieri în diagnostic care pot duce la progresia bolii și metastaze care necesită intervenții medicale agresive, invazive, recunoașterea acestor leziuni precoce și cu exactitate este esențială. Mai mult, luarea de măsuri pentru identificarea pacienților pediatrici cu risc mai scăzut și minimizarea intervențiilor ar putea, de asemenea, să scadă morbiditatea pe termen lung. În acest studiu retrospectiv, am urmărit să determinăm factorii care duc la întârzierea diagnosticului, efectele secundare și expunerile în timpul terapiei și supraviețuirea globală la această populație de pacienți. Mai mult, prin această analiză ne propunem să identificăm punctele de intervenție care vor fi utilizate în studiile viitoare pentru îmbunătățirea procesului de diagnostic și limitarea efectelor secundare/expunerilor la această populație de pacienți.

metode

design de studiu

Comitetul de evaluare instituțională (IRB) aprobat (HUM00050014) Universitatea din Michigan Oncologie Pediatrica „studiul rezultatelor pe termen lung a copiilor și adulților tineri cu Cancer” baza de date a fost interogat (IRB numărul de aprobare studiu HUM00117410) pentru toate cazurile de melanom pediatric și leziuni melanocitare atipice cu risc ridicat a inclus o boală minimă în stadiul III la diagnostic în conformitate cu liniile directoare privind melanomul rețelei naționale cuprinzătoare de cancer, versiunea 3.2015, sau echivalent pentru leziunile spitzoide cu biopsii pozitive ale ganglionilor limfatici santinelă) pe o perioadă de timp de 13 ani . O analiză retrospectivă a acestor cazuri a fost efectuată pentru a aborda parametrii și rezultatele specifice la acești pacienți, inclusiv prezentarea caracteristicilor, vârstei, sexului, etniei, localizarea leziunii, timpul de la preocuparea parentală observată până la prezentarea la PCP, timpul de la prezentarea PCP până la diagnosticul final, histologie, date genomice, nivelul Clark, adâncimea Breslow, stadiul, diagnosticul patologic exterior, diagnosticul patologic final la examinarea dermatopatologică expertă la instituția noastră, starea ganglionilor limfatici, intervenții chirurgicale, prezența limfedemului, prezența cicatricilor sau a cheloidului, alte intervenții chirurgicale complicațiile, tratamentul primit, efectele secundare ale terapiei cu interferon, utilizarea profilaxiei PJP, alte leziuni cutanate biopsiate după diagnostic, scanări după diagnostic, istoricul familial și starea actuală a pacientului. Informațiile despre pacienți au fost dezidentificate și păstrate confidențiale în conformitate cu standardele HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Pacienții referiți la clinica noastră cu privire la pozitivitatea leziunilor/ganglionilor limfatici, dar s-a constatat că echipa noastră multidisciplinară are un diagnostic final de melanocitom epitelioid pigmentat (PEM, n=2) au fost excluși din analizele finale de supraviețuire, având în vedere evoluția benignă cunoscută a acestor leziuni. De asemenea, pacienții cu PEM nu au fost supuși tratamentului cu interferon.

metode statistice

testul Wilcoxon rank-sum a fost folosit pentru a compara timpul până la diagnosticul final între două grupuri (diagnosticat mai întâi ca verucă vs excluzând diagnosticul primar al verucii). Supraviețuirea generală a pacientului a fost definită de la data diagnosticului până la moartea oricărei cauze. Datele au fost cenzurate la ultima urmărire pentru pacienții care erau încă în viață la momentul analizei. Supraviețuirea fără progresia bolii a fost definită de la data diagnosticului până la data anterioară a progresiei bolii sau a decesului. Curbele de supraviețuire au fost construite folosind metoda Kaplan-Meier, iar diferențele de supraviețuire au fost evaluate folosind testul log-rank. Semnificația statistică a fost definită ca p<0,05. Toate analizele au fost efectuate cu ajutorul software-ului SAS 9.4.

rezultate

Divizia de Hematologie și Oncologie Pediatrică a Universității din Michigan a văzut 30 de pacienți pediatrici din 2000 până în 2013 cu leziuni cutanate care au inclus următoarele diagnostice patologice: tumora Spitz atipică agresivă cu potențial biologic incert (~50%), melanom (~23%), melanom nodular (10%), melanom cu răspândire superficială (~7%), PEM (~7%) și altele (~3%). Este detaliată o defalcare a subtipurilor patologice și a informațiilor demografice suplimentare ale pacienților (Figura 1).

Figura 1 Date privind populația de pacienți de la cei 30 de pacienți pediatrici incluși în acest studiu în perioada 2000-2013.

pe scurt, a existat o distribuție aproape uniformă a bărbaților față de femei (1 până la 1, 14), ceea ce este în concordanță cu datele SEER (supraveghere, Epidemiologie și rezultate finale) pentru melanoamele pediatrice (18). Majoritatea (aproximativ 83%) dintre pacienți au fost caucazieni, iar vârsta medie aproximativă la momentul diagnosticului a fost de 11 ani. Capul și gâtul (~53%) și extremitatea (~33%) au fost cele mai frecvente locații ale leziunilor primare. Deoarece aproximativ 10% dintre melanoame sunt considerate a fi ereditare (19) și există sindroame de cancer familial raportate, inclusiv melanom, am analizat , de asemenea, istoricul familial documentat pentru asociații relevante, cum ar fi alți membri ai familiei cu melanom, cancer pancreatic, cancer de sân și mezoteliom (21,22) (Tabelul 1). Majoritatea pacienților din acest studiu nu au avut antecedente familiale semnificative care să sugereze un sindrom de cancer familial, dar a fost descoperit un sindrom familial din cei 30 de pacienți examinați. Această familie a fost referită la genetică pentru evaluarea suplimentară a riscurilor și gestionarea pe termen lung. Nu au existat legături evidente cu istoricul familial obținut și rezultatele pacientului în acest studiu. Date privind istoricul familial pentru 29 din 30 de pacienți pediatri incluși în acest studiu, deoarece pacientul rămas a fost adoptat și, prin urmare, nu a fost disponibil niciun istoric familial.

Tabelul 1 istoricul familial de cancer la populația de pacienți
Tabelul complet

după analizarea caracteristicilor inițiale ale leziunilor cutanate, am observat că creșterea leziunii, sângerarea și mâncărimea au fost cele mai frecvente motive pentru care copiii au fost duși la medicii pediatri primari pentru evaluare. Spre deosebire de leziunile” clasice ” pigmentate întunecat, melanoamele se pot prezenta și cu leziuni amelanotice sau de culoare carne atât la populațiile pediatrice, cât și la cele adulte. Șase dintre cei treizeci de pacienți au avut astfel de leziuni lipsite de pigment și aceste șase leziuni au fost inițial diagnosticate greșit ca negi. Pacienții cu leziuni amelanotice au fost tratați cu mai multe runde de terapii cu negi, cum ar fi azotul lichid, înainte de efectuarea unei biopsii. În populația noastră de pacienți, diagnosticul inițial greșit a dus la întârzieri semnificative în diagnosticul melanomului sau leziunilor melanotice atipice comparativ cu leziunile care nu sunt etichetate ca negi în cadrul asistenței medicale primare (P=0,00011, Figura 2). Timpul median de întârziere a diagnosticului în grupul amelanotic a fost mai mare de 9 luni. Dintre pacienții diagnosticați inițial clinic cu negi, patru au avut un diagnostic patologic de S-UBS și doi au fost diagnosticați cu melanom. Apoi am analizat datele patologice pentru a căuta modificări în diagnostic la revizuirea patologiei experților. În această serie de treizeci de pacienți, doi (6-7%) au avut modificări ale diagnosticului. Alți șase pacienți s-au remarcat a fi cazuri foarte dificile din punct de vedere patologic și au solicitat a doua opinie înainte de stabilirea unui diagnostic final.

Figura 2 caseta complot de timp până la diagnosticul final (în luni) atunci când se compară leziunile lipsite de pigment întunecat și inițial diagnosticate ca o verucă față de nu. * , P=0,00011.

toți pacienții au fost luați în considerare pentru terapia cu interferon alfa, o practică obișnuită în oncologia pediatrică în această perioadă de studiu bazată pe literatura pentru adulți care demonstrează un avantaj de supraviețuire (16). Douăzeci și șase de pacienți au primit tratament cu interferon alfa. Cei patru pacienți care nu au primit interferon au inclus pacienți cu diagnosticul final de PEM , un pacient care nu a fost conform cu urmărirea și un pacient cu progresie rapidă a bolii. Pacienții cărora li s-a administrat tratament cu interferon alfa au fost planificați să primească 4 săptămâni de interferon IV în doză mare (20 Milioane unități/m2, 5 zile săptămânal) urmate de 48 săptămâni de interferon subcutanat în doză mică (10 milioane unități/m2, 3 zile săptămânal). Reacțiile adverse observate documentate în urma terapiei cu interferon au inclus, dar nu s-au limitat la febră, frisoane, mialgii, cefalee, greață, oboseală, scădere în greutate, transaminită, căderea părului, tulburări de dispoziție, Paralizie Bell și durere. Ajustarea dozei de Interferon sau întreruperea tratamentului la populația noastră de pacienți au fost implementate pentru reacții adverse incluzând neutropenie, trombocitopenie și depresie/anxietate (tulburări de dispoziție). Numărul de pacienți care prezintă și gradele de severitate (pe baza criteriilor terminologice comune pentru evenimente Adverse, CTCAE) ale acestor reacții adverse sunt în Figura 3. Majoritatea reducerilor dozei au avut loc în timpul tratamentului cu interferon cu doze mari (în primele patru săptămâni). Cinci pacienți au prezentat studii tiroidiene anormale, dar niciunul nu a necesitat modificări ale dozei. După cum sa menționat în figura 4a, 7 din 13 pacienți cu diagnostic de melanom și 14 din 15 pacienți cu S-UBS au finalizat 52 de săptămâni de tratament cu interferon fără reducerea dozei sau întreruperea tratamentului.

Figura 3 Numărul de pacienți care au prezentat criterii terminologice comune pentru evenimente Adverse (CTCAE) toxicități de grad 3 și 4 în timpul tratamentului cu interferon.

Figura 4 comparație variabilă între pacienții cu diagnostic confirmat de melanom față de tumora Spitz atipică cu potențial biologic incert (a). Plot de progresie-free (B, P = 0.0136) și supraviețuirea globală (C, P=0,0355) pentru pacienții cu melanom și tumori Spitz agresive cu semnificație biologică nedeterminată (s-UBS) din acest studiu.

am examinat apoi atât sarcina efectelor secundare (luând în considerare toate aspectele terapiei, inclusiv managementul chirurgical (25,26), complicațiile chirurgicale, terapia cu interferon, expunerea la radiații datorată scanărilor etc.) și supraviețuirea globală a pacienților cu S-UBS față de pacienții cu melanom din populația noastră. Pacienții cu PEM au fost excluși din analize, având în vedere natura benignă a acestor leziuni și faptul că acești pacienți nu au primit tratament cu interferon (așa cum s-a discutat anterior). Figura 4a compară grupurile melanom versus s-UBS pentru diferențele de variabile, inclusiv sexul pacientului, caracteristicile leziunii, managementul chirurgical, complicațiile post-chirurgicale, alte leziuni cutanate biopsiate, terapia cu interferon, alte complicații ale tratamentului, scanările de supraveghere și rezultatele. A existat o distribuție uniformă a cazurilor de sex masculin și feminin în fiecare grup. În ceea ce privește caracteristicile leziunii, mâncărimea a fost raportată mai frecvent la pacienții diagnosticați cu melanom comparativ cu S-UBS (6 VS.1 pacient, respectiv). Complicațiile chirurgicale incluzând limfedemul, formarea cicatricilor și durerea au fost comparabile între cele două grupuri. Ambele grupuri au avut un număr similar de leziuni ulterioare biopsiate, niciunul dezvăluind melanom. Șapte din 13 pacienți (~54%) din pacienții cu melanom și 14 din 15 (~93%) din S-UBS au finalizat 52 de săptămâni de tratament cu interferon fără întrerupere (reducerea dozei sau întreruperea tratamentului). Doi pacienți cu S-UBS au fost spitalizați pentru infecții în timp ce liniile PICC erau la locul lor (în jurul perioadei de terapie cu interferon cu doze mari). Monitorizarea bolii cu scanări a relevat o mare variabilitate atât în ceea ce privește numărul, cât și tipul de scanări comandate. Acest lucru pare să se datoreze preferințelor individuale ale medicului. La scanările efectuate la sfârșitul terapiei cu interferon, s-a observat că un pacient cu melanom are leziuni pulmonare noi, confirmate ulterior a fi o boală metastatică nouă. Niciuna dintre scanările obținute la pacienții cu S-UBS nu a fost pozitivă pentru boală/leziuni noi.

în cele din urmă, am examinat supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea globală pe baza diagnosticului. S-a observat o diferență semnificativă în ceea ce privește absența progresiei (figura 4B) și supraviețuirea globală (figura 4c), grupul S-UBS neavând pacienți care să prezinte progresie (P=0,0136) sau deces (P=0,0355), în timp ce grupul cu melanom a avut patru pacienți care au progresat, trei dintre aceștia trecând în cele din urmă de boală. Niciunul dintre pacienții cu diagnostice întârziate din cauza apariției leziunilor „asemănătoare verucilor” nu a progresat sau a decedat (din nou, acest grup a inclus atât pacienți cu melanom, cât și pacienți cu S-UBS). Unul dintre pacienții al căror diagnostic patologic a fost deosebit de provocator în avans (și a necesitat o revizuire a patologiei experților pentru a stabili un diagnostic final) a fost unul dintre cei trei care au decedat.

discuție

pacienții pediatrici cu S-UBS agresiv și melanom continuă să fie o populație rară și foarte provocatoare de pacienți. Având în vedere posibilitatea apariției sindroamelor de cancer familial la acești pacienți (unul identificat în acest studiu), trebuie obținut un istoric detaliat al cancerului. Având în vedere prezența unor efecte secundare clare atât din intervențiile medicale, cât și din cele chirurgicale din jurul diagnosticului și tratamentului melanoamelor pediatrice și S-UBS, este de o importanță critică prevenirea întârzierilor diagnosticului cât mai mult posibil pentru a minimiza cantitatea de intervenții necesare și pentru a tria cu exactitate acești pacienți în avans. Acest studiu a arătat că în populația noastră de pacienți pediatrici, leziunile fiind etichetate incorect și tratate ca negi duc la o întârziere semnificativă în diagnostic. În timp ce acesta este un diagnostic vizual dificil, de obicei negii au capilare trombozate și întrerup liniile pielii, în timp ce mai multe leziuni au adesea caracteristici „steag roșu”, cum ar fi mâncărimea. Acest aspect „asemănător negilor” nu discriminează între melanoame și S-UBS. Deși niciunul dintre acești pacienți nu a fost diagnosticat greșit ca negi a murit, este posibil ca, dacă este diagnosticat mai devreme, boala să nu fi fost pusă în scenă la fel de mare și acești pacienți ar fi putut fi scutiți de unele intervenții (disecție suplimentară a ganglionilor limfatici, tratament cu interferon sau expunere la radiații pentru scanări pentru detectarea sau monitorizarea bolii). Considerăm că educația continuă a furnizorilor de asistență medicală primară cu privire la astfel de leziuni ar putea fi o intervenție cheie pentru a preveni întârzierile. Deoarece verucile sunt mult mai frecvente decât melanomul în pediatrie, propunem ca, dacă negii au o lipsă corespunzătoare de răspuns la terapie, creșterea leziunii, sângerare sau mâncărime, acești pacienți să fie biopsiați prompt înainte de a continua terapia cu negi.

o a doua problemă observată a fost diagnosticul patologic inițial greșit sau incertitudinea diagnosticului din jurul acestor cazuri. Opt din cele treizeci de cazuri (~27%) au fost documentate ca fiind cazuri de patologie provocatoare și au dus la unele modificări ale diagnosticului. Acest fapt subliniază faptul că este esențial în avans pentru revizuirea cazurilor de experți care trebuie căutată în aceste cazuri pediatrice.

un punct de management al pacientului care a fost descoperit în timpul analizei noastre este variabilitatea ridicată a tipurilor și frecvenței scanărilor pentru monitorizarea acestei cohorte de pacienți. În timp ce unii pacienți au primit scanări doar în avans, la jumătatea drumului și la sfârșitul terapiei, alți pacienți au avut scanări la intervale mai frecvente. Pacienții au fost monitorizați cu raze X toracice, scanări CT, scanări PET sau o combinație a acestora. Numai un pacient cu un diagnostic de melanom a avut asimptomatice noi leziuni metastatice, care au fost observate la sfârșitul terapiei de scanare numai. Există o lipsă de consens în literatura pediatrică referitoare la tipul și frecvența scanărilor la acești pacienți. Având în vedere că, în general, limitarea expunerii la radiații la copii este o prioritate și faptul că pacienții cu S-UBS se descurcă bine și probabil nu ar avea nevoie de scanări pentru monitorizare în niciun moment, formarea recomandărilor consensuale pentru imagistică la această populație de pacienți va fi o prioritate viitoare.

odată cu controversa legată de agresivitatea leziunilor spitzoide, datele de supraviețuire obținute din studiul nostru cu un singur centru sugerează că chiar și pacienții cu S-UBS histologic agresiv/ganglionar pozitiv au rezultate foarte favorabile, iar rolul terapiei adjuvante, precum și imagistica pentru supraveghere la acești pacienți trebuie examinate în viitor într-un studiu multi-instituțional prospectiv. Pe de altă parte, melanoamele pediatrice adevărate au prezentat un comportament clinic agresiv și o mortalitate similară cu omologii lor adulți, în ciuda terapiei cu interferon (27). Noi abordări investigaționale sunt necesare cu disperare, iar agenții aprobați recent pentru melanomul adult, inclusiv inhibitorii B-RAF, inhibitorii MEK, inhibitorii CTLA-4 și inhibitorii PD-1 (28-30) trebuie testați fie ca un singur agent, fie ca terapie combinată.

Mulțumiri

Nici Unul.

notă de subsol

conflicte de interese: autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație Etică: Institutional Review Board (IRB) a aprobat (HUM00050014) Universitatea din Michigan Pediatric Oncology „studiul rezultatelor pe termen lung ale copiilor și adulților tineri cu Cancer” baza de date a fost interogată (IRB numărul aprobării studiului HUM00117410) pentru toate cazurile de melanom pediatric și leziuni melanocitare atipice cu risc ridicat menționate la clinica noastră pentru luarea în considerare a terapiei adjuvante (criteriile de includere au inclus o boală minimă în stadiul III la diagnostic în conformitate cu orientările naționale cuprinzătoare privind melanomul rețelei de cancer, versiunea 3.2015, sau echivalent pentru leziunile spitzoide cu biopsii pozitive ale ganglionilor limfatici santinelă) pe o perioadă de timp de 13 ani .

Related Post

Leave A Comment