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Tratar a Estratégia de Alvo na Artrite reumatóide: Benefícios Reais | Reumatología Clínica (Edição em inglês)

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Introdução

A identificação de alvos terapêuticos e o gerenciamento de pacientes com a idéia de alcançar e manter a remissão tem permitido grandes avanços no tratamento de hipertensão, diabetes e dislipidemia, e levou a melhores resultados clínicos.1 Essa experiência, juntamente com fatores adicionais, tais como o entendimento de que pacientes com artrite reumatóide deve ser diagnosticada precocemente, e deve ser tratada até atingir o melhor controle da doença, envolvendo elementos para a medição clínica da atividade da doença e importantes avanços na terapêutica nos últimos 12 anos, levou um grupo de reumatologistas e pacientes para propor quatro princípios gerais e 10 recomendações que foram discutidas em profundidade de 60 especialistas e 5 pacientes de vários países para desenvolver um consenso e a publicação de uma estratégia chamada de “tratar a destino”.2 esta proposta foi recebida com entusiasmo pela comunidade internacional3 e existe uma versão com redação mais simples para os pacientes.4

o objetivo desta revisão é apresentar os resultados disponíveis na literatura que avaliam os reais benefícios desta proposta. Para entender melhor isso, fazemos uma breve apresentar algumas definições operacionais, descrever algumas considerações metodológicas e lista os elementos básicos do “tratar a meta de” estratégia, discutir os resultados dos principais estudos que têm sido utilizados e, finalmente, discutir alguns obstáculos na sua implementação na prática diária.

definições operacionais

a literatura sobre o assunto contém elementos que se referem ao mesmo conceito sob nomes diferentes. Se alguém revisar cuidadosamente o termo “tratar de alvo” e a estratégia de “controle rígido” (controle estrito), ambos descreverão o mesmo tópico. Ambos tentam fazer com que o paciente controle adequadamente sua doença, tendo um bom alvo terapêutico identificado. Se o objetivo não for alcançado, a comunicação do paciente deve levar a ajustes terapêuticos apropriados em cada visita até ser alcançada. Parece mais apropriado que” treat to target ” seja escrito em inglês, porque isso poderia ser mais claro do que sua tradução para o espanhol e outras línguas. O autor desta revisão assume o erro e a responsabilidade do uso do termo anglicizado.

considerações metodológicas

a equipe internacional que elaborou essa estratégia inicialmente propôs um conceito claro do que eles queriam investigar, mas a literatura médica foi revisada e estudos com diferentes desenhos foram encontrados. Sem dúvida, o melhor desenho para avaliar a eficácia terapêutica é o ensaio controlado de longe, ou melhor ainda a meta-análise de ensaios randomizados. Este delineamento compara duas ou mais intervenções, preferencialmente analisadas de forma cega e com resultados claros para os grupos de pacientes. Uma das principais restrições na identificação de Estudos Estratégicos é que o desenho tradicional atribui os pacientes a uma intervenção que geralmente permanece estável ao longo da duração do estudo. Em alguns estudos, o desenho permite o tratamento de resgate para pacientes que não atingiram o objetivo desejado. No final do projeto, o número de pacientes que atingem o objetivo (por exemplo, resposta ACR20) é analisado, mas nenhum esforço é feito em cada visita para modificar o regime de tratamento se esse objetivo não tiver sido atingido. Deve-se entender que a estratégia “tratar para direcionar” implica o uso de um desenho metodológico dinâmico, onde ajustes terapêuticos são feitos em cada visita se o objetivo inicialmente proposto não tiver sido alcançado. Um grupo de comparação onde outros pacientes receberam tratamento clínico usual também deve existir. Os grupos de intervenção (controle estrito) e o grupo de comparação devem ser semelhantes e pretende-se que a única coisa que os distingue seja a intervenção à qual foram atribuídos.

certamente existem outras variáveis a serem analisadas: a duração da doença, a intensidade das intervenções, o objectivo definido, a frequência de visitas, duração do estudo, o tempo para atingir a meta e a manutenção da meta de longo prazo e clínicos, funcionais e estruturais de intervenção consequências.

elementos-chave da estratégia “tratar para o alvo”

a publicação original2 propôs como elementos-chave que o manejo dos pacientes com ar deveria ter um objetivo claro e isso ser acordado entre o paciente e o reumatologista. O objetivo a que ambos devem aspirar é a remissão, ou em outros casos um objetivo alternativo aceitável é atingir um baixo nível de atividade clínica. O grau de atividade da doença deve ser medido em cada visita com índices compostos que incluem contagens articulares e o clínico deve agir de acordo se a meta não tiver sido atingida. A proposta apresenta um algoritmo que enfatiza a importância de atingir a meta e sugere a frequência de visitas (todos os meses, em muitos casos, com atividade clínica e a cada 3 meses, uma vez que a meta é atingida). O algoritmo aponta a importância de alcançar e manter o objetivo. Esta estratégia é flexível, pois, em alguns dos pontos mencionados, é importante levar em conta a comorbidade que podem causar o estrito objetivo não ser alcançado, em alguns pacientes, devido ao risco adicional que pode ser uma conseqüência de polypharmacy e seus efeitos colaterais. Também enfatiza a importância de medir danos funcionais e estruturais.

evidências de sua utilidade em ensaios clínicos

revisamos duas publicações com critérios de pesquisa diferentes, uma estratégia baseada em”treat to target” 5 e uma meta-análise que forneceu dados sobre a utilidade dessa abordagem.6

estudos revisados para propor a estratégia ‘Treat to Target’

Schoels Monika aconselhados por dois pesquisadores realizaram uma revisão sistemática da literatura médica para encontrar os elementos que poderiam apoiar essa estratégia. Esta pesquisa foi realizada em Medline, Embase e Cochrane desde a data de sua implementação até dezembro de 2008. Eles também revisaram os livros abstratos do American College of Rheumatology e European meetings de 2007 e 2008. A pesquisa foi limitada a humanos, adultos e publicações em inglês. Cinco mil oitocentos e oitenta e um títulos foram revisados e 76 itens foram considerados potencialmente úteis. Vinte e quatro artigos ou resumos que aparentemente poderiam ter estudado a estratégia “tratar para atingir” foram posteriormente analisados e sete estudos de intervenção estratégica finalmente detectados: em quatro desses pacientes foram randomizados para um grupo com um objetivo claro e outro grupo de pacientes para o manejo usual; mais 2 compararam dois objetivos diferentes atribuídos aleatoriamente e um deles usou um controle histórico. Eles descrevem apenas os resultados dos estudos publicados em extensos estudos não-piloto comparando um grupo experimental com um grupo controle simultaneamente.

  • a)

    o estudo Ticora (Tight Control of reumatóide Arthritis) ilustra claramente os benefícios da estratégia tight control em pacientes com artrite reumatóide.7 Grigor et al. aleatoriamente atribuído 110 pacientes com artrite reumatóide para 2 grupos de intervenção de 55 pacientes cada, que seriam avaliados a cada mês. O grupo de controle estrito tinha um objetivo claro, para alcançar um DAS 28

2.6 e se esse objetivo não foi alcançado, o médico ajustou o tratamento médico que incluía doses aumentadas de medicamentos modificadores da doença (DMARDs), combinações dos mesmos (metotrexato, sulfassalazina e sais de ouro) e até infiltrações articulares inchadas. O grupo de controle recebeu gerenciamento médico usual sem um objetivo claro. Os resultados deste estudo mostraram que, em 18 meses as probabilidades eram a favor de um rigoroso controle do grupo:

EULAR boa resposta: 82% no estrito grupo controle versus 44% no grupo controle, RM 5.8 (95% CI: 2.4–13.9), P

Referência: 64% no estrito grupo controle versus 16% no grupo controle, RM 9.7 (95% CI: 3.9–23.9), P

ACR70: 71% foi alcançada em um rigoroso controle de grupo versus 18% no grupo controle, RM 11 (95% CI: 4.5–27), P

HAQ: queda de 0,97±0,8 em um rigoroso controle de grupo versus -0.47±0.9 no grupo controle, P=.002.

alterações radiológicas (mediana e intervalo interquartil):

pontuação Total: 4,5 (1-9, 8) no grupo controle estrito versus 8,5 (2-15)no grupo controle, P=.02.

estreitamento do espaço articular 3,2 (1,1–7,5) no grupo controle estrito versus 4,5 (1,5-9), P=.3.

progressão Radiológica das erosões: 0,5 (0-3, 3)no grupo controle estrito versus 3 (0,5-8,5) no controle, P=.002.

  • B)

    Câmara (Gestão assistida por computador na artrite reumatóide precoce).8 Este estudo aberto e controlado comparou duas intervenções: um grupo de 151 pacientes que foram avaliados para controle rigoroso a cada mês com base na contagem de articulações inchadas, Contagem de articulações sensíveis, VHS e avaliações globais de pacientes. Se o paciente não tivesse obtido uma melhora de pelo menos 20% na contagem de articulações inchadas e pelo menos 2/3 das outras medidas, um computador sugeriu um ajuste terapêutico ao médico. O endpoint foi definido como falha do tratamento ou não ter alcançado pelo menos uma melhoria de 50% quando comparado com as avaliações iniciais. O grupo controle de 148 pacientes foi seguido a cada 3 meses, dependendo do julgamento clínico do médico assistente que realizou as intervenções terapêuticas. Em ambos os casos, os elementos disponíveis foram doses ascendentes de metotrexato com administração subcutânea de ciclosporina A.

    o resultado de interesse foi alcançar remissão por 3 meses consecutivos. Os resultados deste estudo mostraram que o número de doentes, obtendo remissão em um ano foi de 35% na gestão intensiva e terapêutica ajuste por computador versus 14% no grupo controle, P

  • ACR50 foi atingido em 58% dos pacientes do grupo de intervenção em um ano versus 43% no grupo controle, P

    Este estudo descobriu que nem diferenças na capacidade funcional medida pelo HAQ nem progressão radiológica.

  • c)

    Fransen et al.9 Este estudo comparou 205 pacientes com tratamento visando alcançar um DAS28P

  • =.02. A média DAS28 e o desvio padrão diminuíram no primeiro grupo -0,4±1 e 1,2±-0,14 no grupo controle, P=.36. Vinte por cento dos pacientes no grupo de intervenção mudaram DMARDs e apenas 9% no grupo controle, P=.01. Não houve diferença na funcionalidade e nenhuma progressão radiológica foi avaliada.

  • d)

    Symmons et al.10 estudaram 233 pacientes atribuídos a um grupo de intervenção que foram avaliados pelo menos a cada quatro meses com o objetivo de levar o paciente a um valor normal superior inferior ao dobro da PCR, e também procuraram não ter articulações inchadas ou doloridas. O grupo controle incluiu 233 pacientes que foram acompanhados pelo menos a cada quatro meses, procurando controle de sintomas com manejo de rotina. Os resultados são relatados em três anos e mostraram que diferenças significativas nas médias e IC 95% foram encontradas na avaliação geral do avaliador: 3,76 (0,03–7,52), P=.045 e a avaliação artrite reumatóide geral: 0,41 (0,01-0,71), P=.010.

  • não foram observadas diferenças no número de articulações inchadas ou dolorosas, VHS ou avaliação global do médico. Não houve diferenças na capacidade funcional após até 3 anos. A progressão radiológica ocorreu em ambos os grupos e foi significativa apenas no grupo controle (P=.03).

    resultados de uma Meta-análise

    Schipper et al.6 publicado em 2010 os resultados de uma meta-análise de seis ensaios que compararam um grupo com estratégia de controle estrito em comparação com um grupo de controle que seguiu o manejo médico usual do reumatologista. Foram incluídos estudos identificados de janeiro de 1995 a agosto de 2009. Os critérios de seleção foram os seguintes itens: a) estudos comparando uma estratégia de apertado controlo versus cuidados habituais, b) pacientes com artrite reumatóide, de acordo com o 1987ACR critérios, c) que o tratamento inclua pelo menos utilizados Dmcd, anti-TNF ou de glicocorticóides, d) que o estudo de medir a eficácia clínica, e e) primária ou secundária, resultado DAS incluir ou DAS28.

    seus objetivos foram avaliar se o tratamento rigoroso oferecia vantagens terapêuticas sobre os padrões usuais de cuidados e determinar se o grupo controle estrito com um protocolo de tratamento era melhor do que nenhum tratamento.

    é interessante notar que nem todos os estudos descritos no trabalho de Schoels foram incluídos na meta-análise porque os critérios de seleção foram diferentes. Os autores descrevem de forma cuidadosa as características de 6 ensaios, 3 deles com tratamento intenso analisado. Os resultados são inconclusivos no sentido de que o tratamento intensivo é melhor do que o manejo atual e que a diferença média na DAS28 foi de 0.59, P

    Os autores argumentam que em todos os estudos, no estrito grupo de gerenciamento foram feitas no início de pacientes com artrite reumatóide com curto período de duração da doença, DMCD-ingênuo e com altos níveis de activity7,8,11 e comuns de gerenciamento de grupos incluídos em pacientes com estabelecido, de longa duração e a artrite reumatóide, com várias tratamento anterior com Dmcd e um menor nível de atividade clínica. Isso certamente implica que diferentes populações podem influenciar diretamente os resultados e limitar a extrapolação dos resultados para todos os pacientes com artrite reumatóide. Eles discutem a importância do uso de tratamentos protocolizados na artrite reumatóide estabelecida.

    destes seis estudos, quatro deles foram randomizados e 4 foram feitos na Holanda. Isso levanta uma nota de advertência sobre a heterogeneidade desses seis estudos. Os resultados mencionados são especialmente importantes em todos os resultados do estudo TICORA7 e postulam que a infiltração de esteróides nas articulações inflamadas em cada visita e monitoramento mensal podem explicar esses resultados. A melhora radiográfica foi observada em dois dos 6 estudos.7,11

    os autores concluem que a medição da atividade clínica e o cenário terapêutico protocolizado melhoram os resultados clínicos na artrite reumatóide. Isto é especialmente verdadeiro na artrite reumatóide precoce. Eles questionam a melhor forma de propor estratégia terapêutica no protocolo de tratamento.

    Evidência de Implementação

    As informações disponíveis na literatura médica ressaltar que o diagnóstico precoce, o tratamento precoce e melhores resultados na artrite reumatóide grave, levou à elaboração de um holandês de coorte, SONHO (holandês Artrite reumatóide Monitoramento de Indução de Remissão Estudo de Coorte), a fim de analisar a realização de remissão clínica. O estudo, publicado em 2011, apresenta os resultados dessa estratégia.12

    incluiu 534 pacientes de cinco hospitais com diagnóstico de artrite reumatoide de menos de um ano de desenvolvimento, com mais de 18 anos, com DAS28>2,6 e ingênuos ao tratamento com DMARDs ou esteróides. Esses pacientes foram avaliados de acordo com um protocolo de 4, 8 ou 12 semanas. O artigo apresenta os resultados das taxas de remissão (com base nos critérios de remissão Ara DAS28 modificados) e boa resposta de acordo com EULAR, aos 6 e 12 meses.

    Todos os pacientes foram tratados de acordo com um algoritmo que começa com 15 mg de metotrexato, dimensionado para 25mg se a remissão não é alcançado, com sulfassalazina adicionado mais tarde, e passou a anti-TNF, se nenhuma melhoria é visto e a falha de Dmcd (DAS28

    Os dados mostram que, no prazo de 6 meses (491 pacientes), gestão em direção à meta, ou “tratar de destino” com o DAS28 remissão foi alcançado em 47%, e esse número subiu para 58.1% em 12 meses (389 pacientes). A resposta EULAR aos 6 meses mostrou que houve boa resposta em 57,6% dos casos e esse número atingiu 67,9% aos 12 meses. Dados com a mesma tendência foram observados com a antiga definição de ARA modificada pelos autores (32% aos 6 meses e 46,4% ao ano).

    os autores concluem que a estratégia “tratar para o alvo” é viável e os resultados oferecidos por esta coorte de pacientes com artrite reumatóide precoce são muito encorajadores.

    uma publicação recente13 comparou 2 coortes Holandesas de pacientes com artrite reumatóide precoce que atenderam aos critérios do American College of Rheumatology. Um incluiu 126 pacientes e foi projetado para alcançar remissão clínica (DAS28

    2,6. O resultado de interesse por ano foi a porcentagem de pacientes que alcançaram remissão clínica em cada grupo e o tempo de remissão foi considerado um resultado secundário. Verificou–se que 55% dos pacientes na estratégia de controle estrito alcançaram remissão em comparação com 30% dos pacientes na coorte de cuidados habituais (OR: 3,1, IC95%: 1,8-5,2). A mediana do tempo de remissão foi de 25 semanas de rigoroso controle de grupo versus 52 semanas no grupo de cuidados habituais (PPLimitations para a Implementação

    Esta revisão apresenta evidências suficientes para concluir que o tratamento para o alvo “estratégia” é particularmente útil nos pacientes com início de artrite reumatóide. Destaca a importância da medição da atividade clínica em cada visita e ambiente terapêutico encaixado que se traduzem em melhores resultados clínicos, funcionais e radiológicos. Os diferentes sistemas clínicos e de saúde devem ser analisados em seu ambiente para determinar qual é o melhor protocolo. É importante notar que a maioria dos estudos revisados alcançou resultados muito bons sem o uso de agentes biológicos e que os estudos mais recentes foram incluídos em seu algoritmo de tratamento. A falta de informação impediu a conclusão de se a estratégia “tratar para direcionar” com manejo protocolizado terá os mesmos resultados em pacientes com artrite reumatóide estabelecida e em outros ambientes sem a organização dos estudos holandeses. A disseminação e aceitação dessa estratégia, a análise de obstáculos, estratégias de implementação e o escopo dos mesmos nos diferentes sistemas de saúde devem ser verificados periodicamente.

    divulgações éticas

    proteção de indivíduos humanos e animais. Os autores declaram que nenhum experimento foi realizado em humanos ou animais para esta investigação.

    confidencialidade dos dados. Os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.

    direito à privacidade e consentimento informado. Os autores declaram que nenhum dado do paciente aparece neste artigo.

    conflito de interesses

    os autores não têm conflito de interesses a fazer.

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