Articles

czerniak dziecięcy i agresywne guzy Spitza: retrospektywna diagnostyka, ekspozycja i analiza wyników

Posted by admin

wprowadzenie

Czerniak pozostaje rzadką, ale poważną chorobą dziecięcą, z częstością od 0,3 do 2% wszystkich zdiagnozowanych czerniaków w zależności od badania i dokładnej populacji pacjentów (przed okresem dojrzewania w porównaniu z okresem dojrzewania) (1,2). Prawdziwe czerniaki dziecięce i zmiany melanocytowe, takie jak guzy szpiczaste o nieokreślonym znaczeniu biologicznym (S-UBS), są rzadkie i prowadzą do szeregu wyzwań klinicznych w diagnostyce i leczeniu takich zmian (3-8). Podczas gdy” Klasyczne „dorosłe czerniaki są zgodne ze standardowym” ABCDE ” (asymetria, nieregularne granice, różnorodność kolorów, Duża średnica i ewolucja), czerniaki dziecięce często mogą być bezbarwne (9), co stwarza potencjalne problemy w początkowej identyfikacji zmian w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej.

chociaż podejrzewa się, że S-UBS zachowują się inaczej/mniej złośliwie niż prawdziwi czerniaki (4,10,11), nadal istnieje wiele kontrowersji wokół agresywności szeregu zmian szpiczastych u dzieci. Biopsja wartowniczego węzła chłonnego trudnych / nieokreślonych zmian stanowi uzupełnienie oceny agresywnego charakteru zmiany (12) i jest standardową praktyką w wielu instytucjach. Niedawno nowe badania molekularne ujawniły, że niewielka liczba guzów szpica ma amplifikacje w chromosomie 11P (13) i częściej ma mutacje HRA w porównaniu z mutacjami BRAF lub NRA, które są powszechnie obserwowane w czerniaku (4,14). Chociaż mogą one pomóc w prowadzeniu diagnostycznego podejmowania decyzji, są one ponownie obecne tylko w mniejszości przypadków.

biorąc pod uwagę trudności w określeniu agresywności zmian szpiczaka / czerniaka szpiczaka, pacjenci pediatryczni z dodatnimi biopsjami węzła wartowniczego byli w dużej mierze leczeni w ten sam sposób z czerniakiem tego samego Stadium w czasie tego badania. Interwencje wstępne, od operacji/rozwarstwienia węzłów chłonnych po terapię interferonem, mają szereg skutków ubocznych, niektóre z nich są długotrwałe, w tym zaburzenia nastroju i niedoczynność tarczycy (15). Leczenie interferonem alfa było rutynowo oferowane pacjentom pediatrycznym ze zmianami stopnia III / wysokiego ryzyka w oparciu o dane z literatury dla dorosłych wykazujące przewagę przeżycia u dorosłych pacjentów z czerniakiem otrzymującym interferon (16,17). Różni się to jednak od leczenia czerniaka w stadium III u dorosłych, w którym interferon zazwyczaj nie jest podawany ze względu na istotny profil działań niepożądanych i ograniczone korzyści w tym zakresie. Na ogół pacjenci pediatryczni lepiej tolerują leczenie interferonem w porównaniu z populacją dorosłych (9).

wraz ze wzrostem ogólnej częstości występowania czerniaka u dzieci o około 2% rocznie (18) i opóźnieniami w diagnostyce mogącymi prowadzić do progresji choroby i przerzutów wymagających agresywnych, inwazyjnych interwencji medycznych, konieczne jest wczesne i dokładne rozpoznanie tych zmian. Ponadto podjęcie kroków w kierunku identyfikacji pacjentów pediatrycznych o niższym ryzyku i zminimalizowanie interwencji może również przyczynić się do zmniejszenia długoterminowej zachorowalności. W tym retrospektywnym badaniu zmierzaliśmy do określenia czynników prowadzących do opóźnienia diagnozy, skutków ubocznych i ekspozycji podczas leczenia oraz całkowitego przeżycia w tej populacji pacjentów. Ponadto poprzez tę analizę mamy na celu zidentyfikowanie punktów interwencji, które zostaną wykorzystane w przyszłych badaniach w celu poprawy procesu diagnostycznego i ograniczenia skutków ubocznych/ekspozycji w tej populacji pacjentów.

metody

projekt badania

Institutional Review Board (IRB) zatwierdzony (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology „badanie długoterminowego wyniku dzieci i młodych dorosłych z rakiem” baza danych została zapytana (Numer zatwierdzenia badania IRB HUM00117410) dla wszystkich przypadków czerniaka dziecięcego i wysokiego ryzyka atypowych zmian melanocytowych skierowanych do naszej kliniki w celu rozważenia terapii adiuwantowej (kryteria włączenia obejmowały minimalny stopień III choroby w momencie rozpoznania zgodnie z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network Melanoma Guidelines, Wersja 3.2015, lub równoważny dla zmian spitzoidalnych z dodatnimi biopsjami węzła wartowniczego) w okresie 13 lat . Retrospektywny przegląd Wykresów tych przypadków przeprowadzono w celu zajęcia się konkretnymi parametrami i wynikami u tych pacjentów, w tym prezentowaniem cech, wieku, płci, pochodzenia etnicznego, lokalizacji zmian, czasu od troski rodzicielskiej do prezentacji do PCP, czasu od prezentacji PCP do ostatecznej diagnozy, histologii, danych genomicznych, poziomu Clarka, głębokości Breslowa, etapu, poza patologiczną diagnozą, ostateczną patologiczną diagnozą po eksperckim przeglądzie dermatopatologicznym w naszej instytucji, stanie węzłów chłonnych, interwencjach chirurgicznych, obecności obrzęku limfatycznego, obecności blizn lub keloidów, innych powikłania, otrzymane leczenie, działania niepożądane po leczeniu interferonem, stosowanie profilaktyki PJP, inne zmiany skórne biopsje po rozpoznaniu, skany po rozpoznaniu, wywiad rodzinny i aktualny stan pacjenta. Informacje o pacjencie zostały zdezidentyfikowane i poufne zgodnie ze standardami Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA). Pacjenci skierowani do naszej kliniki z dodatnimi zmianami/węzłami chłonnymi, ale u których nasz multidyscyplinarny zespół stwierdził ostateczną diagnozę melanocytoma pigmentowanego nabłonka (pem, n=2), zostali wykluczeni z końcowych analiz przeżycia, biorąc pod uwagę znany łagodny przebieg tych zmian. Pacjenci z PEM również nie byli poddawani terapii interferonowej.

Metody statystyczne

test Wilcoxona rank-sum został użyty do porównania czasu do ostatecznej diagnozy między dwiema grupami (pierwsza zdiagnozowana jako brodawka vs z wyłączeniem podstawowej diagnozy brodawek). Całkowity czas przeżycia pacjenta określono od daty rozpoznania do śmierci z dowolnej przyczyny. Dane zostały ocenzurowane podczas ostatniej obserwacji dla pacjentów, którzy jeszcze żyli w czasie analizy. Czas przeżycia wolnego od progresji choroby był definiowany od daty rozpoznania do wcześniejszej daty progresji choroby lub zgonu. Krzywe przeżycia konstruowano metodą Kaplana-Meiera, a różnice przeżycia oceniano za pomocą testu log-rank. Istotność statystyczna została zdefiniowana jako P< 0, 05. Wszystkie analizy zostały wykonane przy użyciu oprogramowania SAS 9.4.

wyniki

Wydział Hematologii i Onkologii Dziecięcej Uniwersytetu Michigan widział 30 pacjentów pediatrycznych od 2000 do 2013 roku ze zmianami skórnymi, które obejmowały następujące diagnozy patologiczne: agresywny atypowy guz szpica o niepewnym potencjale biologicznym (~50%), czerniak (~23%), czerniak guzkowy (10%), powierzchowny rozprzestrzeniający się czerniak (~7%), PEM (~7%) i inne (~3%).%). Szczegółowy jest podział podtypów patologicznych i dalsze dane demograficzne pacjentów (rycina 1).

rycina 1 Dane dotyczące populacji pacjentów z 30 pacjentów pediatrycznych włączonych do tego badania w latach 2000-2013.

krótko mówiąc, stwierdzono prawie równomierny rozkład mężczyzn w porównaniu z kobietami (1 do 1,14), co jest zgodne z danymi SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) dla czerniaków u dzieci (18). Większość (około 83%) pacjentów była rasy kaukaskiej, a przybliżony średni wiek w momencie rozpoznania wynosił 11 lat. Najczęstszą lokalizacją zmian pierwotnych były głowa i szyja (~53%) oraz kończyny (~33%). Ponieważ około 10% czerniaków uważa się za dziedziczne (19) i istnieją zgłaszane rodzinne zespoły nowotworowe, w tym czerniaka, przeanalizowaliśmy również udokumentowaną historię rodzinną dla odpowiednich stowarzyszeń , takich jak inni członkowie rodziny z czerniakiem, rakiem trzustki, rakiem piersi i międzybłoniakiem (21,22) (Tabela 1). Większość pacjentów biorących udział w tym badaniu nie miała istotnego wywiadu rodzinnego wskazującego na rodzinny zespół nowotworowy, ale jeden zespół rodzinny został wykryty spośród 30 badanych pacjentów. Rodzina ta została skierowana do genetyki w celu dalszej oceny ryzyka i długoterminowego zarządzania. Nie było oczywistych powiązań z uzyskanymi historiami rodzinnymi i wynikami pacjentów w tym badaniu. Dane z wywiadu rodzinnego dla 29 Z 30 pacjentów pediatrycznych uwzględnione w tym badaniu, ponieważ pozostałego pacjenta przyjęto, a zatem nie był dostępny wywiad rodzinny.

Tabela 1 historia rodzinna raka w populacji pacjentów
pełna tabela

analizując początkowe cechy zmian skórnych, zauważyliśmy, że wzrost zmian, krwawienie i swędzenie były najczęstszymi powodami, dla których dzieci były kierowane do swoich pierwotnych pediatrów w celu oceny. W przeciwieństwie do „klasycznych” ciemnych zmian pigmentowych, czerniaki mogą również występować z amelanotycznymi lub miąższowymi zmianami zarówno w populacji pediatrycznej, jak i dorosłej. Sześciu z naszych trzydziestu pacjentów miało takie zmiany pozbawione pigmentu, a te sześć zmian początkowo błędnie zdiagnozowano jako brodawki. Pacjenci ze zmianami amelanotycznymi byli leczeni wieloma rundami terapii brodawek, takich jak ciekły azot przed wykonaniem biopsji. W naszej populacji pacjentów początkowa błędna diagnoza doprowadziła do znacznych opóźnień w diagnozowaniu czerniaka lub nietypowych zmian melanotycznych w porównaniu do zmian nie oznaczonych jako brodawki w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej (P = 0,00011, ryc. 2). Mediana czasu opóźnienia rozpoznania w grupie amelanotycznej była większa niż 9 miesięcy. Spośród pacjentów początkowo klinicznie zdiagnozowanych z brodawkami, czterech miało patologiczną diagnozę S-UBS, a dwóch zdiagnozowano czerniaka. Następnie przeanalizowaliśmy dane patologiczne, aby szukać zmian w diagnostyce po eksperckim przeglądzie patologii. W tej serii trzydziestu pacjentów, u dwóch (6-7%) wystąpiły zmiany w diagnostyce. Sześciu innych pacjentów uznano za bardzo trudne przypadki z punktu widzenia patologii i zażądano drugiej opinii przed ustaleniem ostatecznej diagnozy.

Rysunek 2 Wykres czasu do ostatecznej diagnozy (w miesiącach)przy porównywaniu zmian bez ciemnego pigmentu i początkowo zdiagnozowanych jako brodawki vs Nie. * , P=0,00011.

wszyscy pacjenci byli rozważani do leczenia interferonem alfa, co było powszechną praktyką w onkologii dziecięcej w tym okresie badania, opartą na literaturze dla dorosłych wykazującej przewagę przeżycia (16). 26 pacjentów otrzymywało leczenie interferonem alfa. Wśród czterech pacjentów, którzy nie otrzymywali interferonu, byli pacjenci z ostatecznym rozpoznaniem PEM , pacjenci, którzy nie byli zgodni z obserwacją oraz jeden pacjent z szybkim postępem choroby. Zaplanowano, że pacjenci otrzymujący leczenie interferonem alfa otrzymywali 4 tygodnie wysokiej dawki dożylnego interferonu (20 milionów jednostek / m2 pc., 5 dni w tygodniu), a następnie 48 tygodni małej dawki podskórnego interferonu (10 milionów jednostek/m2 pc., 3 dni w tygodniu). Odnotowane działania niepożądane udokumentowane po terapii interferonem obejmowały między innymi gorączkę, dreszcze, bóle mięśniowe, bóle głowy, nudności, zmęczenie, utratę masy ciała, zapalenie transaminowe, wypadanie włosów, zaburzenia nastroju, porażenie nerwu obwodowego i ból Bella. Dostosowanie dawki lub przerwanie leczenia interferonem w naszej populacji pacjentów miało miejsce z powodu działań niepożądanych, w tym neutropenii, małopłytkowości i depresji/lęku (zaburzeń nastroju). Liczba pacjentów, u których wystąpiły i stopnie ciężkości (w oparciu o wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych, CTCAE) tych działań niepożądanych przedstawiono na rycinie 3. Większość przypadków zmniejszenia dawki miała miejsce podczas leczenia dużymi dawkami interferonu (pierwsze cztery tygodnie). U pięciu pacjentów wystąpiły nieprawidłowe wyniki badań dotyczących tarczycy, ale żadne z nich nie wymagało modyfikacji dawki. 4A, 7 z 13 pacjentów z rozpoznaniem czerniaka i 14 z 15 pacjentów z S-UBS ukończyło 52-tygodniową terapię interferonem bez zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia.

rycina 3 liczba pacjentów, u których podczas leczenia interferonem występuje toksyczność stopnia 3.i 4. wg Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

ryc. 4 Porównanie zmiennych pomiędzy pacjentami z potwierdzonym rozpoznaniem czerniaka a atypowym guzem szpikowym o niepewnym potencjale biologicznym (a). Wykres bez progresji (B, P=0.0136) i przeżycie całkowite (C, P=0,0355) u pacjentów z czerniakiem i agresywnymi guzami szpiczaka o nieokreślonym znaczeniu biologicznym (S-UBS) w tym badaniu.

następnie zbadaliśmy zarówno obciążenie efektem ubocznym (biorąc pod uwagę wszystkie aspekty terapii, w tym postępowanie chirurgiczne (25,26), powikłania chirurgiczne, leczenie interferonem, narażenie na promieniowanie spowodowane skanami itp.) oraz przeżycie całkowite pacjentów z S-UBS w porównaniu do chorych na czerniaka w naszej populacji. Pacjenci z PEM zostali wykluczeni z analiz ze względu na łagodny charakter tych zmian oraz fakt, że pacjenci ci nie otrzymywali leczenia interferonem (jak wspomniano wcześniej). 4A porównuje czerniaka z grupami S-UBS pod kątem różnic w zmiennych, w tym płci pacjenta, cech zmian chorobowych, postępowania chirurgicznego, powikłań pooperacyjnych, innych zmian skórnych poddanych biopsji, terapii interferonem, innych powikłań leczenia, badań kontrolnych i wyników. W każdej grupie był równomierny podział przypadków męskich i żeńskich. Jeśli chodzi o charakterystykę zmian, świąd zgłaszano częściej u pacjentów z rozpoznaniem czerniaka w porównaniu z S-UBS (odpowiednio 6 w porównaniu z 1 pacjentem). Powikłania chirurgiczne, w tym obrzęk limfatyczny, tworzenie blizn i ból były porównywalne między dwiema grupami. Obie grupy miały podobną liczbę kolejnych zmian biopsji, żaden nie ujawnił czerniaka. Siedmiu z 13 pacjentów (~54%) z czerniakiem i 14 z 15 (~93%) Z S-UBS ukończyło 52-tygodniową terapię interferonem bez przerwy (zmniejszenie dawki lub odstawienie leku). Dwóch pacjentów z S-UBS było hospitalizowanych z powodu zakażeń, podczas gdy linie PICC były na miejscu (mniej więcej w czasie leczenia interferonem w dużych dawkach). Monitorowanie choroby za pomocą skanów wykazało dużą zmienność zarówno liczby, jak i rodzaju zamówionych skanów. Wynikało to z indywidualnych preferencji lekarza. Na skanach wykonanych pod koniec leczenia interferonem u jednego chorego na czerniaka stwierdzono nowe zmiany w płucach, później potwierdzono, że są to nowe przerzuty. Żaden ze skanów uzyskanych u pacjentów z S-UBS nie wykazał zmian chorobowych/nowych.

na koniec zbadaliśmy wolny od progresji i całkowity czas przeżycia w oparciu o diagnozę. 4C), przy czym w grupie S-UBS nie stwierdzono progresji choroby (P = 0,0136) lub zgonu (P=0,0355), podczas gdy w grupie czerniaka stwierdzono postęp choroby u czterech pacjentów, z których trzech ostatecznie odeszło od choroby. Żaden z pacjentów z opóźnioną diagnozą spowodowaną „brodawkowatym” wyglądem zmian nie postępował ani nie zmarł (ponownie grupa ta obejmowała zarówno czerniaka, jak i pacjentów z S-UBS). Jeden z pacjentów, u których diagnoza patologiczna była szczególnie trudna z góry (i wymagała eksperckiego przeglądu patologii, aby ustalić ostateczną diagnozę), był jednym z trzech, którzy zmarli.

dyskusja

dzieci z agresywnym S-UBS i czerniakiem nadal stanowią rzadką i bardzo wymagającą populację pacjentów. Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia rodzinnych zespołów nowotworowych u takich pacjentów (jeden zidentyfikowany w tym badaniu), należy uzyskać szczegółowy wywiad nowotworowy. W związku z obecnością wyraźnych skutków ubocznych zarówno interwencji medycznych, jak i chirurgicznych związanych z diagnozowaniem i leczeniem czerniaków u dzieci i S-UBS, kluczowe znaczenie ma zapobieganie opóźnieniom diagnozy w jak największym stopniu, aby zminimalizować liczbę wymaganych interwencji i dokładnie ocenić tych pacjentów z góry. Badanie to wykazało, że w naszej populacji pacjentów pediatrycznych, zmiany są nieprawidłowo oznakowane i traktowane jako brodawki prowadzić do znacznego opóźnienia w diagnozie. Chociaż jest to trudna diagnoza wizualna, zazwyczaj brodawki mają zakrzepowe naczynia włosowate i przerywają linie skóry, podczas gdy bardziej dotyczące zmian często mają” czerwoną flagę ” funkcje, takie jak swędzenie. Ten” brodawkowaty ” wygląd nie rozróżnia czerniaków I S-UBS. Chociaż żaden z tych pacjentów błędnie zdiagnozowanych jako brodawki zmarł, możliwe jest, że jeśli zdiagnozowano wcześniej, choroba nie mogła być wystawiona na wysoki poziom i tym pacjentom można było oszczędzić pewnych interwencji (dalsze rozwarstwienie węzłów chłonnych, leczenie interferonem lub ekspozycja na promieniowanie w celu wykrycia lub monitorowania choroby). Uważamy, że dalsza edukacja świadczeniodawców podstawowej opieki zdrowotnej na temat takich zmian może być kluczową interwencją w celu zapobiegania opóźnieniom. Ponieważ brodawki są znacznie bardziej powszechne niż czerniaka w pediatrii, proponujemy, że jeśli brodawki mają odpowiedni Brak odpowiedzi na leczenie, wzrost zmiany, krwawienie lub swędzenie, że ci pacjenci są niezwłocznie biopsja przed kontynuowaniem leczenia brodawek.

drugą zauważoną kwestią była początkowa patologiczna błędna diagnoza lub niepewność diagnostyczna związana z tymi przypadkami. Osiem z trzydziestu przypadków (~27%) zostało udokumentowanych jako trudne przypadki patologii i spowodowało pewne zmiany w diagnostyce. Fakt ten podkreśla fakt, że konieczne jest wstępne zbadanie przypadku eksperta w tych przypadkach pediatrycznych.

punktem zarządzania pacjentem, który został odkryty podczas naszej analizy, jest wysoka zmienność typów i Częstotliwości skanowania w celu monitorowania tej kohorty pacjentów. Podczas gdy niektórzy pacjenci otrzymywali skany tylko z góry, w połowie i na końcu terapii, inni pacjenci otrzymywali skany w częstszych odstępach czasu. Pacjenci byli monitorowani za pomocą zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej, tomografii komputerowej, tomografii PET lub niektórych kombinacji tych danych. Tylko jeden pacjent z rozpoznaniem czerniaka miał bezobjawowe nowe zmiany przerzutowe, które odnotowano tylko po zakończeniu leczenia. W literaturze pediatrycznej brak jest konsensusu co do rodzaju i częstotliwości badań u tych pacjentów. Biorąc pod uwagę, że ogólnie rzecz biorąc, ograniczenie ekspozycji na promieniowanie u dzieci jest priorytetem, a fakt, że pacjenci z S-UBS radzą sobie dobrze i prawdopodobnie nie będą potrzebować skanowania do monitorowania w żadnym momencie, stworzenie konsensusowych zaleceń dotyczących obrazowania w tej populacji pacjentów będzie priorytetem w przyszłości.

w związku z kontrowersjami dotyczącymi agresywności zmian szpiczastych, dane dotyczące przeżycia uzyskane z naszego jednoośrodkowego badania sugerują, że nawet pacjenci z histologicznie agresywnym / dodatnim S-UBS z węzłami chłonnymi mają bardzo korzystne wyniki, a rola terapii adiuwantowej, jak również obrazowanie do nadzoru u tych pacjentów, muszą być zbadane w przyszłości w prospektywnym badaniu wieloinstytucjonalnym. Z drugiej strony, prawdziwi czerniaki u dzieci wykazywały agresywne zachowanie kliniczne i śmiertelność podobną do ich dorosłych odpowiedników pomimo leczenia interferonem (27). Pilnie potrzebne są nowe podejścia badawcze, a środki zatwierdzone ostatnio w leczeniu czerniaka u dorosłych, w tym inhibitory B-RAF, inhibitory mek, inhibitory CTLA-4 i inhibitory PD-1 (28-30), muszą być testowane zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej.

Brak

przypis

konflikty interesów: autorzy nie mają konfliktu interesów do zadeklarowania.

: Institutional Review Board (IRB) approved (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology „Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer” database was queried (IRB study approval number HUM00117410) for all cases of pediatric melanoma and high risk atypowe zmiany melanocytic lesions referred to our clinic for consideration of adjuvant therapy (inclusion criteria include a minimum stage III disease at diagnosis according to the National Comprehensive Cancer Network melanoma guidelines, version 3.2015, lub równoważny dla zmian spitzoidalnych z dodatnimi biopsjami węzła wartowniczego) w okresie 13 lat .

Related Post