Articles

pædiatrisk melanom og aggressive Spidstumorer: en retrospektiv diagnostisk, eksponerings-og resultatanalyse

Posted by admin

introduktion

melanom forbliver en sjælden, men alvorlig pædiatrisk sygdom, med forekomst fra 0,3-2% af alle samlede melanomer diagnosticeret afhængigt af undersøgelsen og de nøjagtige patientpopulationer undersøgt (prepubertal versus pubertal) (1,2). Ægte pædiatriske melanomer og melanocytiske læsioner såsom Spidstumorer af ubestemt biologisk betydning (S-UBS) er sjældne og fører til en række kliniske udfordringer i diagnosen og behandlingen af sådanne læsioner (3-8). Mens ” klassiske “voksne melanomer følger standarden” ABCDE ” (asymmetri, uregelmæssige grænser, farvevariation, stor diameter og udvikling), kan pædiatriske melanomer ofte være farveløse (9), hvilket giver mulighed for potentielle udfordringer ved identifikation af indledende læsion i den primære plejeindstilling.

selvom det er blevet mistanke om, at S-UBS opfører sig anderledes/mindre malignt end ægte melanomer (4,10,11), er der stadig meget kontrovers omkring aggressiviteten af rækken af Spidslæsioner hos børn. Sentinel lymfeknude biopsi af vanskelige / ubestemte læsioner er et supplement til at vurdere en læsions aggressive karakter (12) og er en standard praksis på mange institutioner. For nylig har nye molekylære undersøgelser afsløret, at et mindretal af Spidstumorer har amplifikationer i kromosom 11P (13) og mere almindeligt har HRA ‘er sammenlignet med BRAF-eller NRA’ er-mutationer, der ofte ses i melanom (4,14). Selvom disse kan hjælpe med at styre diagnostisk beslutningstagning, er de igen kun til stede i et mindretal af sager.

i betragtning af vanskeligheden ved at bestemme aggressiviteten af Spidslæsioner/spidsformet melanom, pædiatriske patienter med positive sentinelnudebiopsier er stort set blevet håndteret på samme måde med melanom i samme fase på tidspunktet for denne undersøgelse. De forudgående interventioner, fra kirurgi / lymfeknude dissektion til interferonbehandling, har en række bivirkninger, nogle af dem langvarige, herunder humørforstyrrelser og hypothyroidisme (15). Interferon alfa-behandling er rutinemæssigt blevet tilbudt til pædiatriske patienter med stadium III/højrisikolæsioner baseret på data fra voksenlitteraturen, der viser en overlevelsesfordel hos voksne melanompatienter, der får interferon (16,17). Dette adskiller sig imidlertid fra trin III-melanombehandling hos voksne, hvor interferon typisk ikke administreres på grund af den signifikante bivirkningsprofil og den begrænsede fordel i denne indstilling. Generelt har pædiatriske patienter en tendens til at tolerere interferonbehandling bedre sammenlignet med den voksne befolkning (9).

med den samlede forekomst af pædiatrisk melanom stigende på omkring 2% årligt (18) og forsinkelser i diagnosen, der potentielt fører til sygdomsprogression og metastase, der kræver aggressive, invasive medicinske indgreb, er det vigtigt at genkende disse læsioner tidligt og præcist. Yderligere, at tage skridt mod at identificere pædiatriske patienter med lavere risiko og minimere interventioner kan også låne til faldende langvarig sygelighed. I denne retrospektive undersøgelse havde vi til formål at bestemme faktorer, der fører til diagnoseforsinkelse, bivirkninger og eksponeringer under Terapi og samlet overlevelse i denne patientpopulation. Yderligere gennem denne analyse sigter vi mod at identificere interventionspunkter, der skal bruges i fremtidige undersøgelser for at forbedre diagnoseprocessen og begrænse bivirkninger/eksponeringer i denne patientpopulation.

metoder

studiedesign

det institutionelle Gennemgangsudvalg (IRB) godkendt (HUM00050014) University of Michigan pædiatrisk onkologi “undersøgelse af Langtidsudfald af børn og unge voksne med kræft” database blev forespurgt (IRB-undersøgelsesgodkendelsesnummer HUM00117410) for alle tilfælde af pædiatrisk melanom og atypiske melanocytiske læsioner med høj risiko henvist til vores klinik til overvejelse af adjuverende terapi (inklusionskriterier inkluderet en mindste fase III sygdom ved diagnose i henhold til National Comprehensive Cancer netværk melanom retningslinjer, version 3.2015 eller tilsvarende for spidsoide læsioner med positive Sentinel lymfeknudebiopsier) over en 13-årig periode . En retrospektiv kortgennemgang af disse tilfælde blev udført for at adressere de specifikke parametre og resultater hos disse patienter, herunder præsentation af funktioner, alder, køn, etnicitet, læsionssted, tid fra forældrenes bekymring bemærket til præsentation til PCP, tid fra PCP-præsentation til endelig diagnose, histologi, genomiske data, Clark-niveau, Breslav dybde, scene, uden for patologisk diagnose, endelig patologisk diagnose ved ekspert dermatopatologisk gennemgang på vores institution, lymfeknudestatus, kirurgiske indgreb, tilstedeværelse af lymfødem, tilstedeværelse af ar eller keloid, andre kirurgiske komplikationer, modtaget behandling, bivirkninger fra interferonbehandling, brug af PJP-profylakse, andre hudlæsioner biopsieret efter diagnose, scanninger efter diagnose, familiehistorie og aktuel patientstatus. Patientoplysninger blev de-identificeret og holdt fortrolige i overensstemmelse med Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) standarder. Patienter henviste til vores klinik med hensyn til læsioner / lymfeknude positivitet, men blev fundet af vores tværfaglige team at have en endelig diagnose af pigmenteret epithelioid melanocytom (PEM, n=2) blev udelukket fra endelige overlevelsesanalyser givet det kendte godartede forløb af disse læsioner. PEM-patienterne gennemgik heller ikke interferonbehandlingsbehandling.

statistiske metoder

testen blev brugt til at sammenligne tid til endelig diagnose mellem to grupper (først diagnosticeret som en vorte vs eksklusive vorte primær diagnose). Samlet patientoverlevelse blev defineret fra datoen for diagnose til død af enhver årsag. Data blev censureret ved den sidste opfølgning for patienter, der stadig var i live på analysetidspunktet. Progressionsfri overlevelse blev defineret fra datoen for diagnosen til den tidligere Dato for enten sygdomsprogression eller død. Overlevelseskurver blev konstrueret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden, og overlevelsesforskelle blev vurderet ved hjælp af log-rank-testen. Statistisk signifikans blev defineret som en P< 0,05. Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.4-programmer.

resultater

University of Michigan Division of Pediatric Hematology and Oncology så 30 pædiatriske patienter fra 2000 til 2013 med hudlæsioner, der omfattede følgende patologiske diagnoser: aggressiv atypisk spids tumor med usikkert biologisk potentiale (~50%), melanom (~23%), nodulært melanom (10%), overfladisk spredende melanom (~7%), PEM (~7%) og andet (~3%). En oversigt over de patologiske undertyper og yderligere patientdemografiske oplysninger er detaljeret (Figur 1).

Figur 1 patientpopulation data fra de 30 pædiatriske patienter inkluderet i denne undersøgelse fra 2000-2013.

kort fortalt var der en næsten jævn fordeling af mænd versus kvinder (1 til 1,14), hvilket er i overensstemmelse med SEER (overvågning, Epidemiologi og slutresultater) data for pædiatriske melanomer (18). 83%) af patienterne var kaukasiske, og den omtrentlige gennemsnitsalder på diagnosetidspunktet var 11 år. Hoved og hals (~53%) og ekstremitet (~33%) var den mest almindelige placering af primære læsioner. Da omkring 10% af melanomer menes at være arvelige (19), og der er rapporteret familiære kræftsyndromer inklusive melanom, analyserede vi også dokumenterede familiehistorier for relevante foreninger såsom andre familiemedlemmer med melanom , kræft i bugspytkirtlen, brystkræft og mesotheliom (21,22) (tabel 1). De fleste patienter i denne undersøgelse havde ingen signifikant familiehistorie, der tyder på et familiært kræftsyndrom, men et familiært syndrom blev opdaget ud af de 30 patienter, der blev gennemgået. Denne familie blev henvist til genetik for yderligere risikovurdering og langsigtet ledelse. Der var ingen åbenlyse forbindelser med de opnåede familiehistorier og patientresultater i denne undersøgelse. Familiehistoriske data for 29 ud af 30 pædiatriske patienter inkluderet i denne undersøgelse, da den resterende patient blev adopteret, og derfor var der ingen familiehistorie tilgængelig.

tabel 1 familiehistorie af kræft i patientpopulationen
fuld tabel

efter analyse af de indledende præsentere hudlæsionsfunktioner bemærkede vi, at læsionsvækst, blødning og kløe var de mest almindelige årsager til, at børn blev ført til deres primære børnelæger til evaluering. I modsætning til de “klassiske” mørkt pigmenterede læsioner kan melanomer også præsentere med amelanotiske eller kødfarvede læsioner i både pædiatriske og voksne populationer. Seks af vores tredive patienter havde sådanne læsioner, der manglede pigment, og disse seks læsioner blev alle oprindeligt fejldiagnosticeret som vorter. Patienterne med amelanotiske læsioner blev behandlet med flere runder af vorte terapier såsom flydende nitrogen før en biopsi udføres. I vores patientpopulation førte indledende fejldiagnose til betydelige forsinkelser i diagnosen melanom eller atypiske melanotiske læsioner sammenlignet med læsioner, der ikke er mærket som en vorte i den primære plejeindstilling (P=0,00011, figur 2). Mediantiden for diagnoseforsinkelse i den amelanotiske gruppe var større end 9 måneder. Af de patienter, der oprindeligt var klinisk diagnosticeret med vorter, havde fire en patologisk diagnose af en S-UBS, og to blev diagnosticeret med melanom. Vi analyserede derefter de patologiske data for at se efter ændringer i diagnosen ved ekspertpatologianmeldelse. I denne serie på tredive patienter havde to (6-7%) ændringer i diagnosen. Seks andre patienter blev bemærket at være meget udfordrende tilfælde fra et patologiperspektiv og anmodede om anden udtalelse inden etablering af en endelig diagnose.

figur 2 boks plot af tid til endelig diagnose (i måneder) ved sammenligning af læsioner, der mangler mørkt pigment og oprindeligt diagnosticeret som en vorte versus ikke. * , P=0,00011.

alle patienter blev overvejet til interferon alfa-behandling, en almindelig praksis inden for pædiatrisk onkologi i denne undersøgelsesperiode baseret på voksenlitteratur, der demonstrerede en overlevelsesfordel (16). Seksogtyve patienter fik interferon alfa-behandling. De fire patienter , der ikke fik interferon, omfattede patienter med den endelige diagnose af PEM, en patient, der ikke var i overensstemmelse med opfølgningen, og en patient med hurtig sygdomsprogression. De patienter, der fik interferon alfa-behandling, var planlagt til at modtage 4 ugers højdosis IV interferon (20 millioner enheder/m2, 5 dage ugentligt) efterfulgt af 48 ugers lavdosis subkutan interferon (10 millioner enheder/m2, 3 dage ugentligt). Noterede bivirkninger dokumenteret fra interferonbehandling inkluderede, men var ikke begrænset til feber, kulderystelser, myalgi, hovedpine, kvalme, træthed, vægttab, transaminitis, hårtab, humørsvingninger, Bells parese og smerter. Interferon dosisjusteringer eller seponering i vores patientpopulation blev implementeret for bivirkninger, herunder neutropeni, trombocytopeni og depression/angst (stemningsforstyrrelser). Antallet af patienter, der oplever og sværhedsgrader (baseret på almindelige Terminologikriterier for bivirkninger, CTCAE) af disse bivirkninger er i figur 3. Størstedelen af dosisreduktionerne forekom under højdosis interferonbehandling (de første fire uger). Fem patienter oplevede unormale thyreoideastudier, men ingen krævede dosisændringer. Som bemærket i figur 4a afsluttede 7 ud af 13 patienter med diagnosen melanom og 14 ud af 15 patienter med S-UBS 52 ugers interferonbehandling uden dosisreduktion eller seponering af lægemidlet.

figur 3 Antal patienter, der oplever fælles Terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 3 og 4 toksiciteter, mens de får interferonbehandling.

figur 4 variabel sammenligning mellem patienter med en bekræftet diagnose af melanom versus atypisk spids tumor med usikkert biologisk potentiale (a). Plot af progressionsfri (B, P=0.0136) og samlet overlevelse (C, P=0,0355) for melanom og aggressive Spidstumorer af ubestemt biologisk signifikans (s-UBS) patienter i denne undersøgelse.

vi undersøgte derefter både bivirkningsbyrden (under hensyntagen til alle aspekter af terapi inklusive kirurgisk behandling (25,26), kirurgiske komplikationer, interferonbehandling, strålingseksponering på grund af scanninger osv.) og den samlede overlevelse af patienter med S-UBS versus melanompatienter i vores befolkning. Patienter med PEM blev udelukket fra analyserne i betragtning af disse læsioners godartede karakter og det faktum, at disse patienter ikke fik interferonbehandling (som diskuteret tidligere). Figur 4a sammenligner melanom versus S-UBS-grupper for forskelle i variabler inklusive patient køn, læsionskarakteristika, kirurgisk behandling, postkirurgiske komplikationer, andre hudlæsioner biopsieret, interferonbehandling, andre behandlingskomplikationer, overvågningsscanninger, og resultater. Der var en jævn fordeling af mandlige og kvindelige tilfælde i hver gruppe. Med hensyn til læsionskarakteristika blev kløe rapporteret hyppigere hos patienter diagnosticeret med melanom versus S-UBS (henholdsvis 6 vs. 1 patient). Kirurgiske komplikationer inklusive lymfødem, ardannelse og smerter var sammenlignelige mellem de to grupper. Begge grupper havde lignende antal efterfølgende læsioner biopsieret, ingen afslørende melanom. Syv ud af 13 patienter (~54%) af melanompatienter og 14 ud af 15 (~93%) af S-UBS afsluttede 52 ugers interferonbehandling uden afbrydelse (dosisreduktion eller seponering af lægemidlet). To s-UBS-patienter blev indlagt på hospitalet for infektioner, mens PICC-linjer var på plads (omkring tidspunktet for højdosis interferonbehandling). Sygdomsovervågning med scanninger afslørede stor variation både i antallet og typen af bestilte scanninger. Dette syntes at skyldes individuel læge præference. På scanninger udført ved afslutningen af interferonbehandling, en melanompatient blev bemærket at have nye lungelæsioner, senere bekræftet at være ny metastatisk sygdom. Ingen af de scanninger, der blev opnået hos S-UBS-patienterne, var positive for sygdom/nye læsioner.

endelig undersøgte vi progressionsfri og samlet overlevelse baseret på diagnose. En signifikant forskel i progressionsfri (figur 4b) og samlet overlevelse (figur 4c) blev bemærket, hvor S-UBS-gruppen ikke havde nogen patienter, der demonstrerede progression (P=0,0136) eller død (P=0,0355), mens melanomgruppen havde fire patienter fremskridt, hvor tre af disse til sidst gik væk fra sygdom. Ingen af patienterne med forsinkede diagnoser på grund af et “vorte-lignende” udseende af deres læsioner udviklede sig eller døde (igen omfattede denne gruppe både melanom-og S-UBS-patienter). En af de patienter, hvis patologiske diagnose især udfordrede på forhånd (og krævede ekspertpatologianmeldelse for at etablere en endelig diagnose) var en af de tre, der døde.

Diskussion

pædiatriske patienter med aggressiv S-UBS og melanom er fortsat en sjælden og meget udfordrende patientpopulation. I betragtning af muligheden for familiære kræftsyndromer hos sådanne patienter (en identificeret i denne undersøgelse), bør der opnås en detaljeret kræfthistorie. Med tilstedeværelsen af klare bivirkninger fra både de medicinske og kirurgiske indgreb omkring diagnosen og behandlingen af pædiatriske melanomer og S-UBS er det af afgørende betydning at forhindre forsinkelser i diagnosen så meget som muligt for at minimere mængden af krævede indgreb og for nøjagtigt at triage disse patienter på forhånd. Denne undersøgelse afslørede, at i vores pædiatriske patientpopulation, læsioner, der er forkert mærket og behandlet som vorter, fører til en betydelig forsinkelse i diagnosen. Selvom dette er en vanskelig visuel diagnose, har vorter typisk tromboserede kapillærer og afbryder hudlinjer, mens mere om læsioner ofte har “røde flag” – funktioner såsom kløe. Dette” vorte-lignende ” udseende skelner ikke mellem melanomer og S-UBS. Mens ingen af disse patienter fejldiagnosticeret som vorter døde, er det muligt, at hvis sygdommen diagnosticeres tidligere, er sygdommen muligvis ikke blevet iscenesat så høj, og disse patienter kunne have været skånet for nogle indgreb (yderligere lymfeknude dissektion, interferonbehandling eller eksponering for stråling til scanninger til sygdomsdetektion eller overvågning). Vi føler, at fortsat uddannelse af primærplejeudbydere om sådanne læsioner kan være en vigtig intervention for at forhindre forsinkelser. Da vorter er langt mere almindelige end melanom i pædiatri, foreslår vi, at hvis vorter har tilsvarende manglende respons på terapi, læsionsvækst, blødning eller kløe, at disse patienter straks biopsieres, inden de fortsætter vortebehandling.

et andet problem bemærket var den indledende patologiske fejldiagnose eller diagnostiske usikkerhed omkring disse tilfælde. Otte af de tredive tilfælde (~27%) blev dokumenteret at være udfordrende patologisager og resulterede i nogle ændringer i diagnosen. Denne kendsgerning fremhæver det punkt, at det er vigtigt på forhånd for ekspert sag gennemgang skal søges i disse pædiatriske tilfælde.

et patientstyringspunkt, der blev opdaget under vores Analyse, er den høje variation i typer og hyppighed af scanninger til overvågning af denne kohorte af patienter. Mens nogle patienter kun modtog scanninger på forhånd, halvvejs og slutningen af behandlingen, andre patienter havde scanninger med hyppigere intervaller. Patienterne blev overvåget med røntgenbilleder af brystet, CT-scanninger, PET-scanninger eller en kombination af disse. Kun en patient med en diagnose af melanom havde asymptomatiske nye metastatiske læsioner, der kun blev bemærket ved afslutningen af behandlingsscanning. Der mangler konsensus i den pædiatriske litteratur vedrørende typen og hyppigheden af scanninger hos disse patienter. I betragtning af det generelt, begrænsning af strålingseksponering hos børn er en prioritet, og det faktum, at s-UBS-patienter klarer sig godt og sandsynligvis ikke har brug for scanninger til overvågning på noget tidspunkt, dannelse af konsensusanbefalinger til billeddannelse i denne patientpopulation vil være en fremtidig prioritet.

med kontroversen omkring aggressiviteten af spidsoide læsioner antyder overlevelsesdataene fra vores single center-undersøgelse, at selv patienter med histologisk aggressiv/lymfeknude positiv S-UBS har meget gunstige resultater og rollen som adjuverende terapi såvel som billeddannelse til overvågning hos disse patienter skal undersøges i fremtiden i en prospektiv multiinstitutionel undersøgelse. På den anden side viste ægte pædiatriske melanomer aggressiv klinisk adfærd og dødelighed svarende til deres voksne kolleger på trods af interferonbehandling (27). Nye undersøgelsesmetoder er desperat nødvendige, og agenter, der for nylig er godkendt til voksent melanom, herunder B-RAF-hæmmere, MEK-hæmmere, CTLA-4-hæmmere og PD-1-hæmmere (28-30) skal testes enten som et enkelt middel eller som kombinationsbehandling.

Anerkendelser

Ingen.

fodnote

interessekonflikter: forfatterne har ingen interessekonflikter at erklære.

Etisk Erklæring: Det institutionelle Gennemgangsudvalg (IRB) godkendt (HUM00050014) University of Michigan pædiatrisk onkologi “undersøgelse af langvarigt resultat af børn og unge voksne med kræft” database blev forespurgt (IRB-undersøgelsesgodkendelsesnummer HUM00117410) for alle tilfælde af pædiatrisk melanom og atypiske melanocytiske læsioner med høj risiko henvist til vores klinik til overvejelse af adjuverende terapi (inklusionskriterier omfattede en minimumsstadium III-sygdom ved diagnose i henhold til det nationale omfattende kræftnetværk melanomretningslinjer, version 3.2015 eller tilsvarende for spidsoide læsioner med positive Sentinel lymfeknudebiopsier) over en 13-årig periode .

Related Post

Leave A Comment