Articles

Pediatrisch melanoom en agressieve spitztumoren: a retrospective diagnostic, exposure and outcome analysis

Posted by admin

Introduction

melanoom blijft een zeldzame maar ernstige pediatrische ziekte, met incidentie variërend van 0,3-2% van alle totale gediagnosticeerde melanomen, afhankelijk van de studie en de exacte onderzochte patiëntpopulaties (prepubertaal versus pubertaal) (1,2). Echte pediatrische melanomen en melanocytische laesies zoals spitztumoren van Onbepaalde biologische betekenis (s-UBS) zijn zeldzaam en leiden tot een aantal klinische uitdagingen in de diagnose en behandeling van dergelijke laesies (3-8). Terwijl “klassieke” volwassen melanomen volgen de standaard “ABCDE” (asymmetrie, onregelmatige grenzen, kleur verscheidenheid, grote diameter, en evoluerende), pediatrische melanomen kunnen vaak kleurloos (9), lenen aan potentiële uitdagingen in de eerste laesie identificatie in de eerstelijnszorg.Hoewel het vermoeden bestaat dat S-UBS zich anders/minder kwaadaardig gedraagt dan echte melanomen (4,10,11), is er nog steeds veel controverse over de agressiviteit van de reeks spitzlaesies bij kinderen. Sentinel lymfeknoop biopsie van moeilijke / onbepaalde laesies is een adjuvant waarmee de agressieve aard van een laesie te beoordelen (12) en is een standaardpraktijk bij veel instellingen. Meer recent, hebben nieuwe moleculaire studies geopenbaard dat een minderheid van spitztumoren versterkingen in chromosoom 11p (13) hebben en vaker HRAS vergeleken met BRAF of NRAS veranderingen die algemeen in melanoom worden gezien (4,14). Hoewel deze kunnen helpen bij het begeleiden van diagnostische besluitvorming, zijn ze opnieuw slechts in een minderheid van de gevallen aanwezig.

gezien de moeilijkheid om de agressiviteit van spitzlaesies/spitzoïde melanoom te bepalen, werden pediatrische patiënten met positieve sentinelknoopbiopten op het moment van deze studie grotendeels op dezelfde manier behandeld met melanoom van hetzelfde stadium. De voorafgaande interventies, van chirurgie/lymfeknoopdissectie tot interferontherapie, hebben een reeks bijwerkingen, waarvan sommige langdurig zijn, waaronder stemmingsstoornissen en hypothyreoïdie (15). Behandeling met Interferon-alfa werd routinematig aangeboden aan pediatrische patiënten met stadium III/hoogrisicolaesies, gebaseerd op Gegevens uit de literatuur bij volwassenen die een overlevingsvoordeel aantonen bij volwassen melanoompatiënten die interferon kregen (16,17). Dit verschilt echter van een behandeling met melanoom stadium III bij volwassenen waarbij interferon doorgaans niet wordt toegediend vanwege het significante bijwerkingenprofiel en het beperkte voordeel in die omgeving. Over het algemeen tolereren pediatrische patiënten interferontherapie beter in vergelijking met de volwassen populatie (9).

met de totale incidentie van Pediatrisch melanoom met ongeveer 2% per jaar (18) en vertragingen in de diagnose die kunnen leiden tot ziekteprogressie en metastase die agressieve, invasieve medische interventies vereisen, is het essentieel deze laesies vroeg en nauwkeurig te herkennen. Verder kan het nemen van stappen in de richting van het identificeren van lagere risico pediatrische patiënten en het minimaliseren van interventies ook bijdragen aan het verminderen van langdurige morbiditeit. In deze retrospectieve studie hebben we getracht factoren te bepalen die leiden tot vertraging van de diagnose, bijwerkingen en blootstelling tijdens de therapie en algehele overleving in deze patiëntenpopulatie. Verder willen we via deze analyse interventiepunten identificeren die gebruikt kunnen worden in toekomstige studies om het diagnostische proces te verbeteren en bijwerkingen/blootstellingen in deze patiëntenpopulatie te beperken.

methoden

onderzoeksopzet

de Institutional Review Board (IRB) approved (HUM00050014) University of Michigan pediatrische oncologie “Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer” database werd opgevraagd (IRB study approval number HUM00117410) voor alle gevallen van Pediatrisch melanoom en hoog risico atypische melanocytaire laesies die naar onze kliniek werden doorverwezen voor behandeling van adjuvante therapie (inclusiecriteria omvatten een minimale fase III ziekte bij diagnose volgens de National Comprehensive Cancer Network melanoma guidelines, versie 3.2015, of gelijkwaardig voor spitzoïde laesies met positieve sentinel lymfklierbiopten) over een periode van 13 jaar . Een retrospectieve grafiek review van deze gevallen werd uitgevoerd om de specifieke parameters en resultaten bij deze patiënten, met inbegrip van de presentatie van functies, leeftijd, geslacht, etniciteit, letsel locatie, tijd van de ouderlijke bezorgdheid om de presentatie te PCP, de tijd van PCP presentatie definitieve diagnose, de histologie, de genomische, Clark-niveau, Breslow diepte, podium, buiten pathologische diagnose, de uiteindelijke pathologische diagnose van deskundigen dermatopathology review op onze instelling, lymfeklier-status, chirurgische interventies, de aanwezigheid van lymfoedeem, aanwezigheid van een litteken of keloid, andere chirurgische complicaties, ontvangen behandeling, bijwerkingen van de behandeling met interferon, gebruik van PJP-profylaxe, andere huidletsels die na de diagnose biopsie ondergaan, scans na de diagnose, familieanamnese en huidige patiëntstatus. Patiënteninformatie werd gedeïdentificeerd en vertrouwelijk gehouden in overeenstemming met de Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) standaarden. Patiënten die werden doorverwezen naar onze kliniek met betrekking tot laesies/lymfeknoop positiviteit, maar werden gevonden door ons multidisciplinair team om een definitieve diagnose van gepigmenteerde epithelioïde melanocytoom (PEM, n=2) werden uitgesloten van de definitieve overlevingsanalyses gezien de bekende goedaardige verloop van deze laesies. De PEM-patiënten ondergingen ook geen behandeling met interferon.

statistische methoden

de Wilcoxon rank-sum test werd gebruikt om de tijd te vergelijken met de uiteindelijke diagnose tussen twee groepen (eerst gediagnosticeerd als een wrat vs met uitsluiting van wrat primaire diagnose). De totale overleving van de patiënt werd gedefinieerd vanaf de datum van diagnose tot overlijden, ongeacht de oorzaak. Gegevens werden gecensureerd bij de laatste follow-up voor patiënten die nog in leven waren op het moment van analyse. Progressievrije overleving werd gedefinieerd vanaf de datum van diagnose tot de eerdere datum van ziekteprogressie of overlijden. Overlevingscurven werden geconstrueerd met behulp van de Kaplan-Meier methode en overlevingsverschillen werden beoordeeld met behulp van de log-rank test. Statistische significantie werd gedefinieerd als een P<0,05. Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS 9.4 software.

resultaten

de afdeling pediatrische hematologie en Oncologie van de Universiteit van Michigan zag 30 pediatrische patiënten van 2000 tot 2013 met huidlaesies die de volgende pathologische diagnoses omvatten: agressieve atypische spitztumor met onzeker biologisch potentieel (~50%), melanoom (~23%), nodulair melanoom (10%), oppervlakkig verspreid melanoom (~7%), PEM (~7%) en andere (~3%). Een uitsplitsing van de pathologische subtypes en verdere demografische informatie voor de patiënt is gedetailleerd (figuur 1).

figuur 1 Patiëntenpopulatiegegevens van de 30 pediatrische patiënten in deze studie van 2000-2013.

kort samengevat was er een vrijwel gelijkmatige verdeling van mannen versus Vrouwen (1 tot 1,14), wat consistent is met de SEER-gegevens (Surveillance, Epidemiologie en eindresultaten) voor pediatrische melanomen (18). De meerderheid (ongeveer 83%) van de patiënten was blank en de gemiddelde leeftijd op het moment van de diagnose was ongeveer 11 jaar. Het hoofd en de nek (~53%) en de extremiteit (~33%) waren de meest voorkomende locatie van primaire laesies. Aangezien ongeveer 10% van de melanomen erfelijk zijn (19) en er familiaire kankersyndromen waaronder melanoom zijn gemeld, hebben we ook gedocumenteerde familiegeschiedenis geanalyseerd voor relevante associaties zoals andere familieleden met melanoom, alvleesklierkanker , borstkanker en mesothelioom (21,22) (Tabel 1). De meeste patiënten in deze studie hadden geen significante familiegeschiedenis die wijzen op een familiaal kanker syndroom, maar één familiaal syndroom werd ontdekt van de 30 onderzochte patiënten. Deze familie werd doorverwezen naar genetica voor verdere risicobeoordeling en langetermijnbeheer. Er waren geen duidelijke verbanden met de verkregen familiegeschiedenis en patiëntresultaten in deze studie. Gegevens uit de familiegeschiedenis van 29 van de 30 pediatrische patiënten werden in deze studie opgenomen, omdat de resterende patiënt werd aangenomen en er daarom geen familiegeschiedenis beschikbaar was.

Tabel 1 familiegeschiedenis van kanker in de patiëntenpopulatie
volledige tabel

bij het analyseren van de eerste huidlaesiekenmerken merkten we op dat laesiegroei, bloedingen en jeuk de meest voorkomende redenen waren waarom kinderen voor evaluatie naar hun primaire kinderartsen werden gebracht. In tegenstelling tot de “klassieke” donker gepigmenteerde letsels, kunnen melanomen ook met amelanotic of vleeskleurige letsels in zowel pediatrische als volwassen bevolking presenteren. Zes van onze dertig patiënten hadden dergelijke laesies zonder pigment en deze zes laesies werden aanvankelijk allemaal verkeerd gediagnosticeerd als wratten. De patiënten met amelanotische laesies werden behandeld met meerdere rondes van wrat therapieën zoals vloeibare stikstof voorafgaand aan een biopsie wordt uitgevoerd. In onze patiëntenpopulatie, leidde de aanvankelijke verkeerde diagnose tot significante vertragingen in de diagnose van melanoom of atypische melanotische laesies in vergelijking met laesies die niet als wrat in de eerstelijnszorg worden geëtiketteerd (P=0,00011, Figuur 2). De mediane vertraging bij de diagnose in de amelanotische groep was meer dan 9 maanden. Van de patiënten aanvankelijk klinisch gediagnosticeerd met wratten, vier hadden een pathologische diagnose van een S-UBS en twee werden gediagnosticeerd met melanoom. Vervolgens analyseerden we de pathologische gegevens om te zoeken naar veranderingen in de diagnose bij een expert pathologie review. In deze reeks van dertig patiënten hadden twee (6-7%) veranderingen in de diagnose. Zes andere patiënten werden opgemerkt als zeer uitdagende gevallen vanuit een pathologisch perspectief en gevraagd second opinions voorafgaand aan het vaststellen van een definitieve diagnose.

Figuur 2 doos plot van tijd tot definitieve diagnose (in maanden) bij het vergelijken van laesies ontbreekt donker pigment en aanvankelijk gediagnosticeerd als een wrat versus niet. * , P = 0,00011.

alle patiënten werden overwogen voor de behandeling met interferon-alfa, een veel voorkomende praktijk in pediatrische oncologie gedurende deze studieperiode, gebaseerd op literatuur voor volwassenen die een overlevingsvoordeel aantoonden (16). Zesentwintig patiënten kregen een behandeling met interferon-alfa. De vier patiënten die geen interferon kregen, waren patiënten met de definitieve diagnose PEM, een patiënt die niet conform was met follow-up en één patiënt met snelle ziekteprogressie. Het was de bedoeling dat de patiënten die behandeld werden met interferon-alfa 4 weken hoge dosis i.v. interferon kregen (20 miljoen eenheden/m2, 5 dagen per week), gevolgd door 48 weken lage dosis subcutaan interferon (10 miljoen eenheden/m2, 3 dagen per week). De gemelde bijwerkingen van interferontherapie omvatten, maar waren niet beperkt tot koorts, rillingen, myalgia ‘s, hoofdpijn, misselijkheid, vermoeidheid, gewichtsverlies, transaminitis, haaruitval, stemmingsstoornissen, Bell’ s parese en pijn. Bij onze patiëntenpopulatie werden dosisaanpassingen of stopzetting van Interferon toegepast in verband met bijwerkingen zoals neutropenie, trombocytopenie en depressie/angst (stemmingsstoornissen). Het aantal patiënten dat deze bijwerkingen ervaart en de graad van ernst (gebaseerd op Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) zijn weergegeven in Figuur 3. De meeste dosisverlagingen traden op tijdens een behandeling met hoge doses interferon (de eerste vier weken). Vijf patiënten ondervonden abnormale schildklieronderzoeken, maar geen enkele vereiste dosisaanpassingen. Zoals vermeld in Figuur 4A voltooiden 7 van de 13 patiënten met de diagnose melanoom en 14 van de 15 patiënten met S-UBS 52 weken interferonbehandeling zonder dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel.

Figuur 3 aantal patiënten met Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 3 en 4 toxiciteit tijdens behandeling met interferon.

Figuur 4 variabele vergelijking tussen patiënten met een bevestigde diagnose van melanoom versus atypische spitztumor met onzeker biologisch potentieel (A). Grafiek van progressievrij (B, P = 0.0136) en overall survival (C, P=0,0355) voor de patiënten met melanoom en agressieve spitztumoren van Onbepaalde biologische significantie (s-UBS) in deze studie.

vervolgens onderzochten we zowel de last van de bijwerkingen (rekening houdend met alle aspecten van de therapie, waaronder chirurgische behandeling (25,26), chirurgische complicaties, interferonbehandeling, blootstelling aan straling als gevolg van scans, enz.) en de totale overleving van patiënten met s-UBS versus melanoom patiënten in onze populatie. Patiënten met PEM werden uitgesloten van de analyses, gezien de goedaardige aard van deze laesies en het feit dat deze patiënten geen interferonbehandeling kregen (zoals eerder besproken). Figuur 4A vergelijkt het melanoom versus de S-UBS-groepen voor verschillen in variabelen, waaronder het geslacht van de patiënt, laesiekenmerken, chirurgische behandeling, postoperatieve complicaties, andere huidletsels met biopsie, interferontherapie, andere behandelingscomplicaties, surveillance scans en uitkomsten. Er was een gelijkmatige verdeling van mannelijke en vrouwelijke gevallen in elke groep. Wat de laesiekenmerken betreft, werd jeuk vaker gemeld bij patiënten met melanoom Versus s-UBS (respectievelijk 6 vs.1 patiënt). Chirurgische complicaties zoals lymfoedeem, littekenvorming en pijn waren vergelijkbaar tussen de twee groepen. Beide groepen hadden vergelijkbare aantallen daaropvolgende laesies met biopsie, geen enkele onthulde melanoom. Zeven van de 13 patiënten (~54%) van de patiënten met melanoom en 14 van de 15 patiënten (~93%) van de S-UBS voltooiden 52 weken interferonbehandeling zonder onderbreking (dosisverlaging of stopzetting van het geneesmiddel). Twee s-UBS-patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen voor infecties terwijl PICC-lijnen aanwezig waren (rond de tijd van behandeling met hoge doses interferon). De controle van de ziekte met scans toonde grote variabiliteit zowel in het aantal als het type van bestelde scans aan. Dit bleek te wijten te zijn aan individuele arts voorkeur. Op scans die aan het einde van de behandeling met interferon werden uitgevoerd, werd vastgesteld dat één melanoompatiënt nieuwe longlaesies had, waarvan later werd bevestigd dat het een nieuwe gemetastaseerde ziekte was. Geen van de scans verkregen bij de S-UBS patiënten was positief voor ziekte/nieuwe laesies.

ten slotte onderzochten we progressievrije en algehele overleving op basis van de diagnose. Een significant verschil in progressievrije (figuur 4B) en totale overleving (figuur 4C) werd opgemerkt, waarbij de S-UBS-groep geen patiënten had die progressie vertoonden (P=0,0136) of overlijden (P=0,0355), terwijl de melanoomgroep vier patiënten progressie vertoonde, waarbij drie van deze patiënten uiteindelijk van de ziekte stierven. Geen van de patiënten met vertraagde diagnoses als gevolg van een “wrat-achtige” verschijning van hun laesies vorderde of overleed (opnieuw, deze groep omvatte zowel melanoom en s-UBS patiënten). Een van de patiënten wiens pathologische diagnose bijzonder uitdagend vooraf (en vereist deskundige pathologie review om een definitieve diagnose vast te stellen) was een van de drie die overleden.

discussie

pediatrische patiënten met agressief s-UBS en melanoom blijven een zeldzame en zeer uitdagende patiëntenpopulatie. Gezien de mogelijkheid van familiaire kankersyndromen bij dergelijke patiënten (één geïdentificeerd in deze studie), moet een gedetailleerde kankeranamnese worden verkregen. Met de aanwezigheid van duidelijke bijwerkingen van zowel de medische als chirurgische ingrepen die de diagnose en de behandeling van pediatrische melanomen en s-UBS omringen, is het van cruciaal belang om diagnosevertragingen zoveel mogelijk te voorkomen om de hoeveelheid vereiste ingrepen te minimaliseren en deze patiënten vooraf nauwkeurig te triageeren. Deze studie toonde aan dat in onze pediatrische patiëntenpopulatie, laesies onjuist geëtiketteerd en behandeld als wratten leiden tot een aanzienlijke vertraging in de diagnose. Hoewel dit een moeilijke visuele diagnose, meestal wratten hebben trombose haarvaten en onderbreken huidlijnen, terwijl meer met betrekking tot laesies vaak “rode vlag” functies zoals jeuk. Deze “wrat-achtige” verschijning maakt geen onderscheid tussen melanomen en s-UBS. Hoewel geen van deze patiënten een verkeerde diagnose kreeg als wratten stierven, is het mogelijk dat als de diagnose eerder werd gesteld, de ziekte mogelijk niet zo hoog is gefaseerd en dat deze patiënten gespaard konden worden van enkele interventies (verdere lymfeknoopdissectie, behandeling met interferon, of blootstelling aan straling voor scans voor ziektedetectie of monitoring). Wij zijn van mening dat voortgezette opleiding van eerstelijnszorgverleners over dergelijke letsels een belangrijke interventie zou kunnen zijn om vertragingen te voorkomen. Als wratten komen veel vaker voor dan melanoom in de kindergeneeskunde, stellen wij voor dat als wratten hebben overeenkomstige gebrek aan respons op de behandeling, laesie groei, bloeden, of jeuk, dat deze patiënten onmiddellijk worden biopsie voorafgaand aan de voortzetting van wrat therapie.

een tweede probleem was de initiële pathologische verkeerde diagnose of diagnostische onzekerheid rond deze gevallen. Acht van de dertig gevallen (~27%) waren gedocumenteerd als uitdagende pathologische gevallen en resulteerden in enkele veranderingen in de diagnose. Dit feit benadrukt het punt dat het essentieel vooraf voor deskundige case review te worden gezocht in deze pediatrische gevallen.

een behandelpunt voor patiënten dat werd ontdekt tijdens onze Analyse is de grote variabiliteit in de typen en frequentie van scans voor het monitoren van dit cohort van patiënten. Terwijl sommige patiënten alleen scans vooraf, halverwege en aan het einde van de behandeling kregen, hadden andere patiënten scans met frequentere intervallen. Patiënten werden gecontroleerd met röntgenfoto ‘ s van de borst, CT-scans, PET-scans of een combinatie hiervan. Slechts één patiënt met een diagnose van melanoom had asymptomatische nieuwe gemetastaseerde laesies die alleen aan het einde van de therapie-scan werden opgemerkt. Er is een gebrek aan consensus in de pediatrische literatuur met betrekking tot het type en de frequentie van scans bij deze patiënten. Gezien het feit dat in het algemeen het beperken van de blootstelling aan straling bij kinderen een prioriteit is en het feit dat s-UBS-patiënten het goed doen en waarschijnlijk op geen enkel moment scans voor monitoring nodig hebben, zal het vormen van consensusaanbevelingen voor beeldvorming in deze patiëntenpopulatie een toekomstige prioriteit zijn.

met de controverse rond de agressiviteit van spitzoïde laesies, suggereren de overlevingsdata verkregen uit onze single center studie dat zelfs patiënten met histologisch agressieve/lymfklierpositieve s-UBS zeer gunstige resultaten hebben en dat de rol van adjuvante therapie evenals beeldvorming voor surveillance bij deze patiënten in de toekomst moet worden onderzocht in een prospectieve multi-institutionele studie. Aan de andere kant, echte pediatrische melanomen vertoonden agressief klinisch gedrag en mortaliteit vergelijkbaar met hun volwassen tegenhangers ondanks interferon therapie (27). Nieuwe onderzoeksbenaderingen zijn hard nodig en de agenten onlangs goedgekeurd voor volwassen melanoom, met inbegrip van B-RAF inhibitors, mek inhibitors, CTLA-4 inhibitors en PD-1 inhibitors (28-30) moeten worden getest of als enig agent of als combinatietherapie.

Erkenningen

Geen.

voetnoot

belangenconflicten: de auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.

Ethische Verklaring: De Institutional Review Board (IRB) goedgekeurd (HUM00050014) Universiteit van Michigan pediatrische oncologie “studie van de lange termijn uitkomst van kinderen en jonge volwassenen met kanker” database werd opgevraagd (IRB study approval number HUM00117410) voor alle gevallen van pediatrische melanoom en hoog risico atypische melanocytische laesies verwezen naar onze kliniek voor overweging van adjuvante therapie (inclusie criteria opgenomen een minimum stadium III ziekte bij de diagnose volgens de National Comprehensive Cancer Network melanoma guidelines, versie 3.2015, of gelijkwaardig voor spitzoïde laesies met positieve sentinel lymfklierbiopten) over een periode van 13 jaar .

Related Post

Leave A Comment