Articles

Pediatrisk melanom Og aggressive spitztumorer: en retrospektiv diagnostisk, eksponerings-og utfallsanalyse

Posted by admin

Introduksjon

Melanom forblir en sjelden, men alvorlig pediatrisk sykdom, med forekomst som varierer fra 0,3–2% av alle totale melanomer diagnostisert avhengig av studien og den nøyaktige pasientpopulasjonen undersøkt (prepubertal versus pubertal) (1,2). Sanne pediatriske melanomer og melanocytiske lesjoner som Spitztumorer av ubestemt biologisk betydning (S-UBS) er sjeldne og fører til en rekke kliniske utfordringer ved diagnostisering og behandling av slike lesjoner (3-8). Mens» klassiske «voksne melanomer følger standarden» ABCDE » (asymmetri, uregelmessige grenser, fargevariasjon, stor diameter og utvikling), kan pediatriske melanomer ofte være fargeløse (9), utlån til potensielle utfordringer i første lesjonsidentifikasjon i primærhelsetjenesten.

mens det har vært mistanke OM AT S-UBS oppfører seg annerledes / mindre malignantly enn ekte melanomer (4,10,11), er det fortsatt mye kontrovers rundt aggressiviteten til rekke Spitz lesjoner hos barn. Sentinel lymfeknutebiopsi av vanskelige / ubestemte lesjoner er et supplement til å vurdere lesjonens aggressive natur (12) og er en standard praksis ved mange institusjoner. Flere nylig, nye molekylære studier har avdekket at et mindretall Av Spitz svulster har amplifikasjoner i kromosom 11p (13) og mer vanlig HAR HRAS sammenlignet MED BRAF eller NRAS mutasjoner som er vanlig sett i melanom (4,14). Selv om disse kan bidra til å veilede diagnostiske beslutningsprosesser, er de igjen bare til stede i et mindretall av tilfellene.

gitt vanskeligheten med å bestemme aggressiviteten Av Spitz-lesjoner/spitzoid melanom, har pediatriske pasienter med positive sentinel node biopsier i stor grad blitt håndtert på samme måte med melanom i samme stadium på tidspunktet for denne studien. Forhåndstiltakene, fra kirurgi/lymfeknutedisseksjon til interferonbehandling, har en rekke bivirkninger, noen av dem langvarige inkludert humørsvingninger og hypotyreose (15). Interferon alfa-behandling er rutinemessig tilbudt til pediatriske pasienter med stadium III/høyrisikosår basert på data fra voksenlitteraturen som viser en overlevelsesfordel hos voksne melanompasienter som får interferon (16,17). Dette skiller seg imidlertid fra stadium III melanombehandling hos voksne hvor interferon vanligvis ikke administreres på grunn av den signifikante bivirkningsprofilen og begrensede fordeler ved denne innstillingen. Generelt har pediatriske pasienter en tendens til å tolerere interferonbehandling bedre sammenlignet med den voksne befolkningen (9).

med den totale forekomsten av pediatrisk melanom på vei oppover på ca 2% årlig (18)og forsinkelser i diagnose som potensielt fører til sykdomsprogresjon og metastase som krever aggressive, invasive medisinske inngrep, er det viktig å gjenkjenne disse lesjonene tidlig og nøyaktig. Videre kan det å ta skritt mot å identifisere lavere risiko pediatriske pasienter og minimere intervensjoner også låne til å redusere langsiktig sykelighet. I denne retrospektive studien hadde vi som mål å bestemme faktorer som førte til diagnoseforsinkelse, bivirkninger og eksponering under behandling og total overlevelse i denne pasientpopulasjonen. Videre, gjennom denne analysen tar vi sikte på å identifisere intervensjonspunkter som skal brukes i fremtidige studier for å forbedre diagnoseprosessen og begrense bivirkninger / eksponeringer i denne pasientpopulasjonen.

Metoder

Studiedesign

Institutional Review Board (IRB) godkjent (HUM00050014) University Of Michigan Pediatric Oncology «Studie Av Langsiktig Utfall Av Barn og Unge Voksne Med Kreft» database ble spurt (IRB study approval number HUM00117410) FOR alle tilfeller av pediatrisk melanom og høyrisiko atypiske melanocytiske lesjoner henvist til vår klinikk for vurdering av adjuvant terapi (inklusjonskriterier inkludert en minimum stadium iii sykdom ved diagnose i henhold til national Comprehensive Cancer Network Melanoma Guidelines, Versjon 3.2015, eller tilsvarende for spitzoid lesjoner med positive sentinel lymfeknute biopsier) over en 13-års periode . En retrospektiv kartgjennomgang av disse tilfellene ble utført for å adressere de spesifikke parametrene og utfallene hos disse pasientene, inkludert presentasjonsfunksjoner, alder, kjønn, etnisitet, lesjonssted, tid fra foreldrenes bekymring notert til presentasjon TIL PCP, tid fra PCP-presentasjon til endelig diagnose, histologi, genomdata, Clark-nivå, breslow-dybde, stadium, utenfor patologisk diagnose, endelig patologisk diagnose ved ekspert dermatopatologigjennomgang ved vår institusjon, lymfeknutestatus, kirurgiske inngrep, tilstedeværelse av lymfødem, tilstedeværelse av arr eller keloid, andre kirurgiske inngrep. komplikasjoner, mottatt behandling, bivirkninger fra interferonbehandling, BRUK AV PJP-profylakse, andre hudlesjoner biopsiert etter diagnose, skanning etter diagnose, familiehistorie og nåværende pasientstatus. Pasientinformasjon ble avidentifisert og holdt konfidensiell i samsvar Med Health Insurance Portability And Accountability Act (HIPAA) standarder. Pasienter henvist til vår klinikk med angående lesjoner / lymfeknutepositivitet, men ble funnet av vårt tverrfaglige team å ha en endelig diagnose av pigmentert epitelioid melanocytom (PEM, n=2) ble ekskludert fra endelige overlevelsesanalyser gitt det kjente godartede løpet av disse lesjonene. PEM-pasientene ble heller ikke behandlet med interferonbehandling.

Statistiske metoder

Wilcoxon rank-sum test ble brukt til å sammenligne tid til endelig diagnose mellom to grupper (først diagnostisert som en vorte vs unntatt vorte primærdiagnose). Total pasientoverlevelse ble definert fra diagnosedato til død av enhver årsak. Data ble sensurert ved siste oppfølging for pasienter som fortsatt var i live på analysetidspunktet. Progresjonsfri overlevelse ble definert fra diagnosedato til tidligere tidspunkt for enten sykdomsprogresjon eller død. Overlevelseskurver ble konstruert Ved Hjelp Av Kaplan-Meier-metoden og overlevelsesforskjeller ble vurdert ved hjelp av log-rank-testen. Statistisk signifikans ble definert som En P< 0,05. Alle analyser ble utført MED SAS 9.4-programvare.

Resultater

University Of Michigan Division Of Pediatric Hematology and Oncology så 30 pediatriske pasienter fra 2000 til 2013 med hudlesjoner som inkluderte følgende patologiske diagnoser: aggressiv atypisk Spitz-tumor med usikkert biologisk potensial (~50%), melanom (~23%), nodulært melanom (10%), overfladisk spredende melanom (~7%), PEM (~7%) og andre (~3%). En fordeling av de patologiske subtyper og ytterligere pasient demografisk informasjon er detaljert (Figur 1).

Figur 1 Pasientpopulasjonsdata fra de 30 pediatriske pasientene som ble inkludert i denne studien fra 2000-2013.

Kort sagt var det en nær jevn fordeling av menn mot kvinner (1 til 1.14), som er i samsvar MED SEER (Overvåking, Epidemiologi og Sluttresultat) data for pediatriske melanomer (18). 83%) av pasientene Var Kaukasiske og omtrentlig gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunktet var 11 år. Hode og nakke (~53%) og ekstremitet (~33%) var den vanligste lokaliseringen av primære lesjoner. Siden ca. 10% av melanomene antas å være arvelige (19) og det er rapportert familiære kreftsyndromer inkludert melanom, analyserte vi også dokumenterte familiehistorier for relevante assosiasjoner som andre familiemedlemmer med melanom, kreft i bukspyttkjertelen , brystkreft og mesotheliom (21,22) (Tabell 1). De fleste pasientene i denne studien hadde ingen signifikant familiehistorie som tyder på et familiært kreftsyndrom, men ett familiært syndrom ble oppdaget av de 30 pasientene som ble vurdert. Denne familien ble henvist til genetikk for videre risikovurdering og langsiktig styring. Det var ingen åpenbare koblinger med de oppnådde familiehistoriene og pasientresultatene i denne studien. Familiehistorie data for 29 av 30 pediatriske pasienter inkludert i denne studien, da den gjenværende pasienten ble vedtatt og derfor ingen familiehistorie var tilgjengelig.

Tabell 1 Familiehistorie med kreft i pasientpopulasjonen
Full tabell

ved å analysere de første presenterende hudlesjonsfunksjonene, bemerket vi at lesjonsvekst, blødning og kløe var de vanligste årsakene til at barn ble tatt til deres primære barneleger for evaluering. I motsetning til de «klassiske» mørkpigmenterte lesjonene, kan melanomer også presentere med amelanotiske eller kjøttfargede lesjoner i både pediatriske og voksne populasjoner. Seks av våre tretti pasienter hadde slike lesjoner som manglet pigment, og disse seks lesjonene ble alle i utgangspunktet feildiagnostisert som vorter. Pasientene med amelanotiske lesjoner ble behandlet med flere runder med vortebehandlinger som flytende nitrogen før en biopsi ble utført. I vår pasientpopulasjon førte innledende feildiagnose til betydelige forsinkelser i diagnosen melanom eller atypiske melanotiske lesjoner sammenlignet med lesjoner som ikke er merket som en vorte i primærhelsetjenesten (P=0,00011, Figur 2). Median tid for diagnoseforsinkelse i amelanotisk gruppe var større enn 9 måneder. Av pasientene som først ble klinisk diagnostisert med vorter, hadde fire en patologisk diagnose AV EN S-UBS og to ble diagnostisert med melanom. Vi analyserte deretter de patologiske dataene for å se etter endringer i diagnosen ved ekspertpatologivurdering. I denne serien av tretti pasienter hadde to (6-7%) endringer i diagnosen. Seks andre pasienter ble kjent for å være svært utfordrende tilfeller fra et patologiperspektiv og ba om andre meninger før de etablerte en endelig diagnose.

Figur 2 Box plott av tid til endelig diagnose (i måneder) når man sammenligner lesjoner mangler mørkt pigment og først diagnostisert som en vorte versus ikke. * , P = 0,00011.

Alle pasienter ble vurdert for interferon alfa-behandling, en vanlig praksis i pediatrisk onkologi i denne studieperioden basert på voksenlitteratur som viste en overlevelsesfordel (16). Tjuefem pasienter fikk interferon alfa-terapi. De fire pasientene som ikke fikk interferon inkluderte pasienter med endelig DIAGNOSE AV PEM, en pasient som ikke var i samsvar med oppfølging og en pasient med rask sykdomsprogresjon. De pasientene som fikk interferon alfa-behandling var planlagt å få 4 uker med høydose iv interferon (20 millioner enheter/m2, 5 dager i uken) etterfulgt av 48 uker med lavdose subkutan interferon (10 millioner enheter/m2, 3 dager i uken). Rapporterte bivirkninger dokumentert fra interferonbehandling inkluderte, men var ikke begrenset til feber, frysninger, myalgi, hodepine, kvalme, tretthet, vekttap, transaminitt, hårtap, humørsvingninger, Bells Parese og smerter. Dosejustering eller seponering av Interferon i vår pasientpopulasjon ble gjennomført for bivirkninger som nøytropeni, trombocytopeni og depresjon/angst (humørsvingninger). Antall pasienter som opplever og alvorlighetsgrad (BASERT På Felles Terminologikriterier FOR Bivirkninger, CTCAE) av disse bivirkningene er i Figur 3. De fleste dosereduksjonene forekom under høydose interferonbehandling (de første fire ukene). Fem pasienter opplevde unormale tyreoideastudier, men ingen krevde dosejusteringer. Som nevnt I Figur 4A, fullførte 7 av 13 pasienter med diagnosen melanom og 14 AV 15 pasienter med S-UBS 52 ukers interferonbehandling uten dosereduksjon eller seponering av legemidlet.

Figur 3 Antall pasienter som opplever Felles Terminologikriterier For Bivirkninger (CTCAE) grad 3 og 4 toksisiteter mens de får interferonbehandling.

Figur 4 Variabel sammenligning mellom pasienter med bekreftet melanomdiagnose versus atypisk Spitztumor med usikkert biologisk potensial (A). Plott av progresjonsfri (B,P = 0.0136) og total overlevelse (C, P=0,0355) for melanom-og aggressive Spitztumorer av ubestemt biologisk betydning (s-UBS) pasienter i denne studien.

deretter undersøkte vi både bivirkningsbelastningen (tatt i betraktning alle aspekter av behandlingen, inkludert kirurgisk behandling (25,26), kirurgiske komplikasjoner, interferonbehandling, strålingseksponering på grunn av skanninger, etc.) og total overlevelse hos pasienter med S-UBS versus melanompasienter i vår populasjon. Pasienter med PEM ble ekskludert fra analysene på grunn av disse lesjonenes godartede natur og det faktum at disse pasientene ikke fikk interferonbehandling (som diskutert tidligere). Figur 4A sammenligner melanom versus S-UBS grupper for forskjeller i variabler inkludert pasient kjønn, lesjon egenskaper, kirurgisk behandling, post-kirurgiske komplikasjoner, andre hudlesjoner biopsiert, interferonbehandling, andre behandlingskomplikasjoner, overvåking skanner, og utfall. Det var en jevn fordeling av mannlige og kvinnelige tilfeller i hver gruppe. Med hensyn til lesjonskarakteristika ble kløe rapportert hyppigere hos pasienter diagnostisert med melanom versus s-UBS (henholdsvis 6 vs. 1 pasient). Kirurgiske komplikasjoner inkludert lymfødem, arrdannelse og smerte var sammenlignbare mellom de to gruppene. Begge gruppene hadde tilsvarende antall påfølgende lesjoner biopsiert, ingen avslørende melanom. Syv av 13 pasienter (~54%) av melanompasientene og 14 av 15 (~93%) AV S-UBS fullførte 52 ukers interferonbehandling uten avbrudd (dosereduksjon eller seponering av legemidlet). To s-UBS-pasienter ble innlagt på sykehus for infeksjoner mens PICC-linjene var på plass (rundt tidspunktet for høydose interferonbehandling). Sykdom overvåking med skanner avdekket stor variasjon både i antall og type skanninger bestilt. Dette syntes å være på grunn av individuelle lege preferanse. På skanninger utført ved slutten av interferonbehandling ble en melanompasient kjent for å ha nye lungelesjoner, senere bekreftet å være ny metastatisk sykdom. Ingen av skanningene som ble oppnådd hos s-UBS-pasientene var positive for sykdom/nye lesjoner.

Til Slutt undersøkte Vi progresjonsfri og total overlevelse basert på diagnose. En signifikant forskjell i progresjonsfri (Figur 4B) og total overlevelse (Figur 4C) ble observert, HVOR S-UBS-gruppen ikke hadde noen pasienter som viste progresjon (P=0,0136) eller død (P = 0,0355), mens melanomgruppen hadde fire pasienter fremgang, med tre av disse som til slutt gikk bort fra sykdom. Ingen av pasientene med forsinkede diagnoser på grunn av et «vortelignende» utseende av deres lesjoner utviklet seg eller døde (igjen inkluderte denne gruppen både melanom og s-UBS-pasienter). En av pasientene hvis patologiske diagnose var spesielt utfordrende på forhånd (og krevde ekspertpatologivurdering for å etablere en endelig diagnose) var en av de tre som døde.

Diskusjon

Pediatriske pasienter med aggressiv S-UBS og melanom fortsetter å være en sjelden og svært utfordrende pasientpopulasjon. Gitt muligheten for familiære kreftsyndromer hos slike pasienter (ett identifisert i denne studien), bør en detaljert krefthistorie innhentes. Med tilstedeværelse av klare bivirkninger fra både medisinske og kirurgiske inngrep rundt diagnosen og behandlingen av pediatriske melanomer og S-UBS, er det av avgjørende betydning å forhindre diagnoseforsinkelser så mye som mulig for å minimere mengden inngrep som kreves og å nøyaktig triage disse pasientene på forhånd. Denne studien viste at i vår pediatriske pasientpopulasjon, lesjoner blir feil merket og behandlet som vorter føre til en betydelig forsinkelse i diagnose. Selv om dette er en vanskelig visuell diagnose, har vorter vanligvis tromboserte kapillærer og avbryter hudlinjer, mens mer om lesjoner ofte har» røde flagg » – funksjoner som kløe. Dette» vortelignende » utseendet diskriminerer ikke mellom melanomer og S-UBS. Selv om ingen av disse pasientene feildiagnostisert som vorter døde, er det mulig at hvis diagnosen tidligere, kan sykdommen ikke ha blitt iscenesatt så høy, og disse pasientene kunne ha blitt spart noen inngrep (ytterligere lymfeknudedisseksjon, interferonbehandling eller eksponering for stråling for skanning for sykdomsdeteksjon eller overvåking). Vi føler at videreutdanning av primærhelsetjenesteleverandører om slike lesjoner kan være et viktig tiltak for å forhindre forsinkelser. Som vorter er langt mer vanlig enn melanom i pediatri, foreslår vi at hvis vorter har tilsvarende mangel på respons på terapi, lesjon vekst, blødning, eller kløe, at disse pasientene umiddelbart biopsied før du fortsetter vorte terapi.

et annet problem bemerket var den første patologiske feildiagnosen eller diagnostisk usikkerhet rundt disse tilfellene. Åtte av de tretti tilfellene (~27%) ble dokumentert å være utfordrende patologitilfeller og resulterte i noen endringer i diagnosen. Dette faktum fremhever poenget at det er viktig forhånd for ekspert sak gjennomgang å bli oppsøkt i disse pediatriske tilfeller.

et pasientstyringspunkt som ble oppdaget under vår analyse, er den høye variabiliteten i typer og frekvens av skanninger for overvåking av denne pasientgruppen. Mens noen pasienter bare fikk skanninger på forhånd, halvveis og slutten av behandlingen, hadde andre pasienter skanninger med hyppigere intervaller. Pasientene ble overvåket med røntgen, CT-skanning, PET-skanning eller en kombinasjon av disse. Bare en pasient med diagnose av melanom hadde asymptomatiske nye metastaserende lesjoner som kun ble registrert ved behandlingsslutt. Det er mangel på konsensus i pediatrisk litteratur knyttet til type og frekvens av skanninger hos disse pasientene. Gitt at generelt er begrensende strålingseksponering hos barn en prioritet, og det faktum at s-UBS-pasienter gjør det bra og sannsynligvis ikke vil trenge skanninger for overvåking på noe tidspunkt, vil det være en fremtidig prioritet å danne konsensusanbefalinger for avbildning i denne pasientpopulasjonen.

med kontroversen rundt aggressiviteten til spitzoid-lesjoner, tyder overlevelsesdataene fra vår single center-studie på at selv pasienter med histologisk aggressiv/lymfeknutepositiv S-UBS har svært gunstige resultater, og rollen som adjuvant terapi samt bildebehandling for overvåking hos disse pasientene må undersøkes i fremtiden i en prospektiv multi-institusjonell studie. På den annen side viste sanne pediatriske melanomer aggressiv klinisk oppførsel og dødelighet som ligner på deres voksne kolleger til tross for interferonbehandling (27). Nye undersøkelsesmetoder er desperat nødvendig, og midler som nylig er godkjent for voksen melanom, inkludert B-RAF-hemmere, MEK-hemmere, CTLA – 4-hemmere og PD-1-hemmere (28-30) må testes enten som monoterapi eller som kombinasjonsbehandling.

Bekreftelser

Ingen.

Fotnote

Interessekonflikter: forfatterne har ingen interessekonflikter å erklære.

Etisk Erklæring: Institutional Review Board (IRB) godkjent (HUM00050014) University Of Michigan Pediatric Oncology» Studie Av Langsiktig Utfall Av Barn og Unge Voksne med Kreft » database ble spurt (IRB study approval number HUM00117410) for alle tilfeller av pediatrisk melanom og høyrisiko atypiske melanocytiske lesjoner henvist til vår klinikk for vurdering av adjuvant terapi (inklusjonskriterier inkluderte en minimum stadium III sykdom ved diagnose i Henhold Til National Comprehensive Cancer Network melanoma guidelines, versjon 3.2015, eller tilsvarende for spitzoid lesjoner med positive sentinel lymfeknute biopsier) over en 13-års periode .

Related Post

Leave A Comment