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小児黒色腫および積極的なスピッツ腫瘍:レトロスペクティブ診断、曝露およびアウトカム分析

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はじめに

黒色腫はまれであるが重篤な小児疾患であり、発生率は研究および検査された正確な患者集団(思春期前対思春期)に応じて診断された全黒色腫の0.3–2%に及ぶ(1,2)。 真の小児黒色腫および生物学的意義が不明なスピッツ腫瘍(S-UBS)のようなメラノサイト病変はまれであり、そのような病変の診断および治療におけ 「古典的な」成人黒色腫は標準の「ABCDE」(非対称性、不規則な境界、色の多様性、大径、および進化)に従うが、小児黒色腫はしばしば無色(9)であり、プライマリケアの設

S-UBSは真の黒色腫(4,10,11)とは異なる/悪性度が低いと疑われているが、小児におけるスピッツ病変の配列の攻撃性については依然として多くの論争がある。 困難/不確定病変のセンチネルリンパ節生検は、病変の積極的な性質を評価するための補助的なものであり(12)、多くの施設で標準的な慣行である。 より最近では、新しい分子研究は、スピッツ腫瘍の少数が染色体11p(13)で増幅を有し、より一般的に黒色腫(4,14)で一般的に見られるBRAFまたはNRAS変異と比 これらは診断上の意思決定を導くのに役立つかもしれませんが、少数の場合にのみ存在します。

スピッツ病変/スピッツ様黒色腫の攻撃性を決定することが困難であることを考慮して、センチネルノード生検陽性の小児患者は、本研究の時点で同 手術/リンパ節郭清からインターフェロン療法までの先行介入には、さまざまな副作用があり、そのうちのいくつかは気分障害や甲状腺機能低下症(15)を インターフェロンα療法は、インターフェロンを受けている成人黒色腫患者における生存優位性を示す成人文献からのデータに基づいて、III期/高リスク病変を有する小児患者に日常的に提供されている(16,17)。 但し、これはインターフェロンがその設定の重要な副作用のプロフィールそして限られた利点のために普通管理されない大人の段階IIIの黒色腫療法と異 一般に、小児患者は、成人集団(と比較した場合、より良いインターフェロン療法を許容する傾向がある9)。

小児黒色腫の全体的な発生率は毎年約2%(18)で上昇しており、診断の遅れが積極的で侵襲的な医学的介入を必要とする疾患の進行および転移につ さらに、リスクの低い小児患者を特定し、介入を最小限に抑えるための措置を講じることは、長期的な罹患率の減少にも役立つ可能性があります。 このレトロスペクティブ研究では、我々は、この患者集団における治療中の診断遅延、副作用および曝露および全生存につながる要因を決定することを目的とした。 さらに、この分析を通じて、診断プロセスを改善し、この患者集団における副作用/曝露を制限するために、将来の研究で使用される介入のポイントを特定することを目指しています。

Methods

Study design

Institutional Review Board(IRB)approved(HUM00050014)University Of Michigan Pediatric Oncology”Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer”データベースが照会されました(IRB study approval number HUM00117410)小児黒色腫およびハイリスク非定型メラノサイト病変のすべての症例National Comprehensive Cancer Network Melanoma Guidelines,Version3に従って、診断時に最低期III病を含む。2015年、または陽性センチネルリンパ節生検を伴うスピッツォイド病変の同等物)13年の期間にわたって。 これらの症例のレトロスペクティブチャートレビューは、機能、年齢、性別、民族性、病変の位置、親の懸念からPCPへのプレゼンテーションに指摘された時間、PCPプレゼンテー 合併症,受けた治療,インターフェロン療法からの副作用,PJP予防の使用,診断後に生検された他の皮膚病変,診断後のスキャン,家族歴と現在の患者の状態. 患者情報は、Health Insurance Portability and Accountability Act(HIPAA)基準に従って識別されず、機密に保たれていました。 病変/リンパ節陽性に関する私たちの診療所に言及したが、私たちの学際的なチームによって色素性類上皮メラノサイトーマ(PEM、n=2)の最終診断を持ってい PEM患者もインターフェロン治療を受けなかった。

統計的方法

Wilcoxon rank-sumテストを使用して、2つのグループ間で最終診断までの時間を比較しました(最初に疣贅と診断されたのと、疣贅の一次診断を除 全体的な患者の生存は、診断の日から任意の原因の死亡まで定義された。 分析時にまだ生存していた患者の最後のフォローアップ時にデータが検閲されました。 無増悪生存期間は、診断日から疾患の進行または死亡のいずれかの早期の日付まで定義された。 生存曲線はKaplan-Meier法を用いて構築し,生存差は対数ランク検定を用いて評価した。 統計的有意性は、P<0.05として定義した。 すべての分析は、SAS9.4ソフトウェアを使用して行った。

結果

ミシガン大学小児血液腫瘍学部門では、30人の小児患者が2000年から2013年にかけて皮膚病変を認め、病理診断には生物学的可能性が不確かな積極的な非定型スピッツ腫瘍(-50%)、黒色腫(-23%)、結節性黒色腫(10%)、表在性広がり黒色腫(-7%)、PEM(-7%)、およびその他(-3%)が含まれていた。 病理学的サブタイプの内訳とさらなる患者の人口統計情報が詳細に記載されています(図1)。

図1 2000年から2013年までのこの研究に含まれていた30人の小児患者からの患者集団データ。

簡単に言えば、男性対女性のほぼ均等な分布(1〜1.14)があり、これは小児黒色腫の先見者(サーベイランス、疫学、および最終結果)データと一致しています(18)。 患者の大部分(約83%)は白人であり、診断時のおおよその平均年齢は11歳であった。 頭部および頸部(〜53%)および四肢(〜33%)が原発病変の最も一般的な場所であった。 メラノーマの約10%が遺伝性であると考えられている(19)、メラノーマを含む家族性癌症候群が報告されているため、メラノーマ、膵臓癌、乳がん、中皮腫(21,22)との他の家族などの関連関連のための文書化された家族歴を分析した(表1)。 この研究のほとんどの患者は、家族性癌症候群を示唆する有意な家族歴はなかったが、レビューされた30人の患者のうち、家族性症候群が発見された。 この家族は、さらなるリスク評価と長期管理のために遺伝学と呼ばれていました。 この研究で得られた家族歴および患者転帰との明らかな関連はなかった。 残りの患者が採用されたため、家族歴は利用できなかったため、この研究に含まれていた29人の小児患者の30人の家族歴データ。

表1患者集団における癌の家族歴
完全な表

最初に提示された皮膚病変の特徴を分析すると、病変の成長、出血、かゆみが、子供が評価のためにプライマリ小児科医に連れて行かれた最も一般的な理由であることに留意した。 「古典的な」暗色の色素沈着病変とは対照的に、黒色腫はまた、小児および成人の両方の集団において、黒色または肌色の病変を呈することがある。 このような病変は色素を欠いており、これらの病変はすべて当初はいぼと誤診されていた。 アメラノーシス病変を有する患者は、生検が行われる前に、液体窒素のような複数回の疣贅療法で治療された。 私たちの患者集団では、初期の誤診は、プライマリケアの設定でいぼとしてラベル付けされていない病変と比較して、黒色腫または非定型黒色病変の診断に有意な遅延をもたらした(P=0.00011、図2)。 Amelanoticグループの診断遅延の中央値時間は9ヶ月以上であった。 最初に臨床的に疣贅と診断された患者のうち、四つはS-UBSの病理学的診断を有し、二つは黒色腫と診断された。 次に、病理学的データを分析して、専門家の病理学的レビュー時の診断の変化を探しました。 三十人の患者のこのシリーズでは、二つ(6-7%)は、診断の変化を持っていました。 他の六つの患者は、病理学の観点から非常に挑戦的な症例であることが認められ、最終的な診断を確立する前にセカンドオピニオンを要求した。

図2暗い色素を欠いており、最初に疣贅と診断された病変とそうでない病変とを比較した場合の最終診断までの時間(月単位)の箱ひげプロット。 *、P=0.00011。

すべての患者がインターフェロンα療法のために考慮されました,この研究期間中に小児腫瘍学における一般的な慣行は、生存の利点を実証する成 二十から六患者は、インターフェロンα療法を受けました。 インターフェロンを受けなかった四人の患者には、PEMの最終診断を受けた患者、フォローアップに準拠していない患者、急速な疾患進行を有する患者が含まれていた。 インターフェロンα療法を受けている患者は、4週間の高用量IVインターフェロン(20万単位/m2、毎週5日)、続いて48週間の低用量皮下インターフェロン(10万単位/m2、毎週3日)を受ける予定であった。 インターフェロン療法から文書化された注意された副作用は含まれていたが、熱、悪寒、myalgias、頭痛、悪心、疲労、減量、transaminitis、毛損失、気分の妨害、鐘の麻痺および苦痛に限 インターフェロン投与量の調整または中止は、好中球減少症、血小板減少症、およびうつ病/不安(気分障害)を含む副作用のために実施されました。 これらの副作用を経験している患者の数と重症度(有害事象の一般的な用語基準、CTCAEに基づく)は図3にあります。 用量減少の大部分は、高用量インターフェロン療法(最初の四週間)中に発生しました。 五人の患者は異常な甲状腺検査を経験したが、用量の変更を必要としなかった。 図4Aに記載されているように、メラノーマの診断を受けた7人の13人の患者およびS-UBS患者の14人の15人の患者は、用量の減少または薬物中止なしに52週のインターフェロン療法を完了した。

図3インターフェロン療法を受けている間に有害事象(CTCAE)グレード3および4の毒性のための一般的な用語基準を経験している患者の数。

図4黒色腫の診断が確認された患者と、生物学的潜在性が不明な非定型スピッツ腫瘍(A)との間の変数比較。 無進行のプロット(B,P=0.0136)および全生存(C、P=0.0355)この研究では、生物学的意義(S-UBS)患者の黒色腫および積極的なスピッツ腫瘍について。

その後、副作用負担(外科的管理(25,26)、外科的合併症、インターフェロン療法、スキャンによる放射線被ばくなど、治療のすべての側面を考慮して)を検討した。)およびS-UBS患者の全生存率対黒色腫患者の全生存率を示した。 PEM患者は、これらの病変の良性の性質およびこれらの患者がインターフェロン療法を受けなかったという事実を考慮して、分析から除外された(前述 図4Aは、患者の性別、病変の特徴、外科的管理、手術後の合併症、生検された他の皮膚病変、インターフェロン療法、他の治療合併症、サーベイランススキャン、およ 各群で男性と女性の症例が均一に分布していた。 病変の特徴に関しては、黒色腫対S-UBSと診断された患者でより一般的にかゆみが報告された(それぞれ6対1患者)。 リンパ浮腫,はん痕形成およびとう痛を含む外科的合併症は両群間で同等であった。 両群とも同様の数の生検病変を有し,黒色腫を明らかにするものはなかった。 メラノーマ患者の13人の患者(-54%)とS-UBSの14人の15人(-93%)のセブンは、中断(用量の減少または薬物中止)なしにインターフェロン療法の52週間を完了しました。 PICCラインが設置されている間(高用量インターフェロン療法の頃),二つのS-UBS患者が感染症のために入院した。 スキャンによる疾患モニタリングは、注文されたスキャンの数と種類の両方に大きな変動を明らかにした。 これは、個々の医師の好みに起因するように見えました。 インターフェロン療法の終了時に行われたスキャンでは、ある黒色腫患者は新しい肺病変を有し、後に新しい転移性疾患であることが確認された。 S-UBS患者で得られたスキャンのいずれも、疾患/新しい病変に対して陽性ではなかった。

最後に、診断に基づいて無増悪と全生存を検討しました。 無増悪(図4B)と全生存(図4C)に有意な差が認められ、S-UBS群は進行(P=0.0136)または死亡(P=0.0355)を示す患者を有さず、黒色腫群は四人の患者を進行させ、そのうち三人は最終的に疾患から亡くなった。 病変の”いぼ様”の出現による診断が遅れた患者はいずれも進行しなかったか、または亡くなった(このグループには黒色腫およびS-UBS患者の両方が含まれていた)。 病理診断が先行して顕著に挑戦していた(そして最終診断を確立するために専門家の病理学的レビューを必要とした)患者の1人は、亡くなった3人の1人であった。

ディスカッション

積極的なS-UBSおよび黒色腫を有する小児患者は、まれで非常に挑戦的な患者集団であり続けています。 そのような患者(この研究で同定されたもの)における家族性癌症候群の可能性を考えると、詳細な癌病歴を得るべきである。 小児黒色腫およびS-UBSの診断と治療を取り巻く医学的および外科的介入の両方から明らかな副作用が存在するため、必要な介入の量を最小限に抑え、これらの患者を事前に正確にトリアージするために、診断の遅延を可能な限り防止することが非常に重要である。 この研究は、私たちの小児患者集団では、病変が誤って標識され、疣贅として治療されていることが診断の有意な遅延につながることを明らかにした。 これは困難な視覚的診断ですが、通常、疣贅は毛細血管を血栓化させ、皮膚の線を中断しますが、病変に関するものはしばしばかゆみなどの「赤旗」の特徴 この”いぼのような”外観は、黒色腫とS-UBSを区別しません。 これらの患者のいずれもいぼが死亡したと誤診されていないが、早期に診断された場合、病気は高く上演されていない可能性があり、これらの患者はいくつかの介入(さらなるリンパ節郭清、インターフェロン治療、または病気の検出またはモニタリングのためのスキャンのための放射線への暴露)を免れている可能性がある。 このような病変についてのプライマリケア提供者の継続的な教育は、遅延を防ぐための重要な介入である可能性があると感じています。 いぼは小児科の黒色腫よりもはるかに一般的であるため、いぼが治療、病変の成長、出血、またはかゆみに対する反応の欠如に対応している場合、これらの患者は、いぼ治療を継続する前に速やかに生検されることを提案する。

2番目に指摘された問題は、初期の病理学的誤診またはこれらの症例を取り巻く診断上の不確実性であった。 三十例(-27%)の八は、病理学的症例に挑戦することが文書化され、診断のいくつかの変更をもたらしました。 この事実は、これらの小児症例において専門家の症例レビューが求められることが不可欠であるという点を強調している。

私たちの分析中に発見された患者管理ポイントは、この患者のコホートを監視するためのスキャンの種類と頻度の高い変動性です。 一部の患者は、先行スキャン、途中スキャン、および治療の終了のみを受けたが、他の患者はより頻繁な間隔でスキャンを受けた。 患者は胸部X線、CTスキャン、PETスキャンまたはこれらのいくつかの組み合わせで監視されました。 メラノーマと診断された患者は無症候性の新しい転移性病変を有していたが,治療終了スキャンのみで認められた。 これらの患者のスキャンのタイプそして頻度に関して小児科の文献に一致の欠乏があります。 一般的に、子供の放射線被ばくを制限することが優先事項であり、S-UBS患者が良好であり、おそらくどの時点でもモニタリングのためのスキャンを必要としないという事実を考えると、この患者集団における画像化のためのコンセンサス勧告を形成することが将来の優先事項である。

スピッツ様病変の攻撃性をめぐる論争により、我々の単一センター研究から得られた生存データは、組織学的に攻撃的/リンパ節陽性のS-UBS患者であっても非常に良好な転帰を有し、これらの患者におけるアジュバント療法の役割とサーベイランスのためのイメージングの役割を将来的な多施設研究で検討する必要があることを示唆している。 一方、真の小児黒色腫は、インターフェロン療法(にもかかわらず、彼らの大人の対応と同様の積極的な臨床行動と死亡率を示した27)。 新しい研究アプローチが必死に必要とされ、B-RAF阻害剤、MEK阻害剤、CTLA-4阻害剤およびPD-1阻害剤(28-30)を含む成人黒色腫のために最近承認された薬剤は、単剤

謝辞

なし。

脚注

利益相反:著者は宣言する利益相反を持っていません。

: ミシガン大学小児腫瘍学「小児および若年成人のがんの長期転帰の研究」データベースが照会されました(IRB研究承認番号HUM00117410)小児黒色腫および高リスク非定型黒色細胞病変のすべての症例について、アジュバント療法の検討のために当院に紹介されました(包含基準には、National Comprehensive Cancer Network melanoma guidelines、version3に従った診断時の最小ステージIII疾患が含まれていました)。2015年、または陽性センチネルリンパ節生検を伴うスピッツォイド病変の同等物)13年の期間にわたって。

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