Articles

melanoma Pediatrico e aggressivo Spitz tumori: una retrospettiva di diagnostica, l’esposizione e l’analisi dei risultati

Posted by admin

Introduzione

Melanoma rimane una rara, ma grave, malattie pediatriche, con un’incidenza che varia tra lo 0,3% e il 2% del totale di tutte le melanomi diagnosticati in base sullo studio e la precisa popolazioni di pazienti esaminati (prepuberale contro puberale) (1,2). I veri melanomi pediatrici e le lesioni melanocitiche come i tumori Spitz di significato biologico indeterminato (S-UBS) sono rari e portano a una serie di sfide cliniche nella diagnosi e nel trattamento di tali lesioni (3-8). Mentre i melanomi adulti “classici” seguono lo standard “ABCDE” (asimmetria, bordi irregolari, varietà di colori, grande diametro e evoluzione), i melanomi pediatrici possono spesso essere incolori (9), prestando a potenziali sfide nell’identificazione iniziale della lesione nell’ambito delle cure primarie.

Mentre è stato sospettato che S-UBS si comporti in modo diverso/meno maligno rispetto ai veri melanomi (4,10,11), c’è ancora molta controversia sull’aggressività della serie di lesioni di Spitz nei bambini. La biopsia linfonodale sentinella di lesioni difficili / indeterminate è un’aggiunta per valutare la natura aggressiva di una lesione (12) ed è una pratica standard in molte istituzioni. Più recentemente, nuovi studi molecolari hanno rivelato che una minoranza di tumori di Spitz ha amplificazioni nel cromosoma 11p (13) e più comunemente ha HRAS rispetto alle mutazioni BRAF o NRAS che sono comunemente osservate nel melanoma (4,14). Mentre questi possono aiutare a guidare il processo decisionale diagnostico, sono di nuovo presenti solo in una minoranza di casi.

Data la difficoltà nel determinare l’aggressività delle lesioni di Spitz/melanoma spitzoide, i pazienti pediatrici con biopsie del nodo sentinella positivo sono stati in gran parte gestiti allo stesso modo con il melanoma dello stesso stadio al momento di questo studio. Gli interventi iniziali, dalla chirurgia/dissezione linfonodale alla terapia con interferone, hanno una serie di effetti collaterali, alcuni dei quali di lunga durata tra cui disturbi dell’umore e ipotiroidismo (15). La terapia con interferone alfa è stata offerta di routine a pazienti pediatrici con lesioni di stadio III/ad alto rischio sulla base di dati provenienti dalla letteratura per adulti che dimostrano un vantaggio di sopravvivenza in pazienti adulti con melanoma trattati con interferone (16,17). Tuttavia, questo differisce dalla terapia del melanoma della fase III in adulti in cui l’interferone non è amministrato tipicamente a causa del profilo significativo di effetto collaterale e del beneficio limitato in quella regolazione. In generale, i pazienti pediatrici tendono a tollerare meglio la terapia con interferone rispetto alla popolazione adulta (9).

Con l’incidenza complessiva del melanoma pediatrico in aumento di circa il 2% all’anno (18) e ritardi nella diagnosi che potenzialmente portano a progressione della malattia e metastasi che richiedono interventi medici aggressivi e invasivi, riconoscere queste lesioni precocemente e con precisione è essenziale. Inoltre, l’adozione di misure per identificare i pazienti pediatrici a basso rischio e ridurre al minimo gli interventi potrebbe anche contribuire a ridurre la morbilità a lungo termine. In questo studio retrospettivo, abbiamo mirato a determinare i fattori che portano al ritardo della diagnosi, agli effetti collaterali e alle esposizioni durante la terapia e alla sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti. Inoltre, attraverso questa analisi miriamo a identificare punti di intervento da utilizzare in studi futuri per migliorare il processo diagnostico e limitare gli effetti collaterali/esposizioni in questa popolazione di pazienti.

Metodi

Studio di progettazione

Institutional Review Board (IRB) ha approvato (HUM00050014) Università del Michigan di Oncologia Pediatrica “Studio di Esito a Lungo Termine di Bambini e Giovani Adulti con Cancro” database è stato interrogato (IRB di studio numero di omologazione HUM00117410) per tutti i casi di melanoma pediatrico e ad alto rischio atipico melanocitario lesioni di cui alla nostra clinica per l’esame di terapia adiuvante (criteri di inclusione comprendevano un minimo di III stadio di malattia alla diagnosi secondo il National Comprehensive Cancer Network melanoma linee guida, versione 3.2015, o equivalente per lesioni spitzoidi con biopsie linfonodali sentinella positive) per un periodo di tempo di 13 anni . Una revisione retrospettiva di questi casi è stata eseguita in ordine a particolari parametri e i risultati in questi pazienti, compresi che presentano caratteristiche, età, sesso, etnia, la posizione della lesione, il tempo dalla preoccupazione di genitori notato per la presentazione al PCP, il tempo da PCP presentazione di diagnosi finale, istologia, dati genomici, il livello di Clark, Breslow profondità, stage, al di fuori di diagnosi patologica, la finale diagnosi patologica all’esperto dermatopathology revisione presso il nostro istituto, lo stato linfonodale, interventi chirurgici, la presenza di linfedema, la presenza di cicatrice o cheloide, chirurgica complicazioni, trattamento ricevuto, effetti collaterali dalla terapia con interferone, uso della profilassi PJP, altre lesioni cutanee biopsiate dopo la diagnosi, scansioni successive alla diagnosi, storia familiare e stato attuale del paziente. Le informazioni sui pazienti sono state de-identificate e mantenute riservate in conformità con gli standard HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). I pazienti che si sono rivolti alla nostra clinica con lesioni riguardanti/positività linfonodale, ma sono stati trovati dal nostro team multidisciplinare per avere una diagnosi finale di melanocitoma epitelioide pigmentato (PEM, n=2) sono stati esclusi dalle analisi finali di sopravvivenza dato il noto decorso benigno di queste lesioni. Anche i pazienti con PEM non sono stati sottoposti a terapia con interferone.

Metodi statistici

Il test di Wilcoxon rank-sum è stato utilizzato per confrontare il tempo alla diagnosi finale tra due gruppi (prima diagnosticata come verruca vs esclusa la diagnosi primaria della verruca). La sopravvivenza complessiva del paziente è stata definita dalla data della diagnosi alla morte di qualsiasi causa. I dati sono stati censurati all’ultimo follow-up per i pazienti che erano ancora vivi al momento dell’analisi. La sopravvivenza libera da progressione è stata definita dalla data della diagnosi alla data precedente della progressione della malattia o del decesso. Le curve di sopravvivenza sono state costruite utilizzando il metodo Kaplan-Meier e le differenze di sopravvivenza sono state valutate utilizzando il test log-rank. La significatività statistica è stata definita come P < 0,05. Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software SAS 9.4.

Risultati

L’Università del Michigan Divisione di Ematologia e Oncologia Pediatrica visto 30 pazienti pediatrici dal 2000 al 2013 con lesioni cutanee, tra cui le diagnosi patologica: aggressivo Spitz atipico tumore di incerto potenziale biologico (~50%), melanoma (~23%), il melanoma nodulare (10%), il melanoma a diffusione superficiale (~7%), PEM (~7%), e altri (~3%). Una ripartizione dei sottotipi patologici e ulteriori informazioni demografiche del paziente è dettagliata (Figura 1).

Figura 1 Dati sulla popolazione dei pazienti dai 30 pazienti pediatrici inclusi in questo studio dal 2000 al 2013.

In breve, c’era una distribuzione quasi uniforme di maschi rispetto alle femmine (da 1 a 1,14), che è coerente con i dati VEGGENTI (sorveglianza, epidemiologia e risultati finali) per i melanomi pediatrici (18). La maggior parte (circa l ‘ 83%) dei pazienti era caucasica e l’età media approssimativa al momento della diagnosi era di 11 anni. La testa e il collo (~53%) e le estremità (~33%) erano la posizione più comune delle lesioni primarie. Poiché circa il 10% dei melanomi è considerato ereditario (19) e sono state segnalate sindromi tumorali familiari tra cui il melanoma, abbiamo anche analizzato storie familiari documentate per associazioni rilevanti come altri membri della famiglia con melanoma, cancro al pancreas , cancro al seno e mesotelioma (21,22) (Tabella 1). La maggior parte dei pazienti in questo studio non aveva una storia familiare significativa che indicasse una sindrome da cancro familiare, ma è stata scoperta una sindrome familiare su 30 pazienti esaminati. Questa famiglia è stata riferita alla genetica per un’ulteriore valutazione del rischio e una gestione a lungo termine. Non ci sono stati legami evidenti con le storie familiari ottenute e i risultati dei pazienti in questo studio. Storia familiare dati per 29 dei 30 pazienti pediatrici inclusi in questo studio, poiché il paziente rimanente è stato adottato e quindi non era disponibile alcuna storia familiare.

Tabella 1 Storia familiare di cancro nella popolazione di pazienti
Tabella completa

Analizzando le caratteristiche iniziali della lesione cutanea, abbiamo notato che la crescita della lesione, il sanguinamento e il prurito erano i motivi più comuni per cui i bambini venivano portati dai pediatri primari per la valutazione. In contrasto con le lesioni” classiche ” scure pigmentate, i melanomi possono anche presentarsi con lesioni amelanotiche o color carne in popolazioni pediatriche e adulte. Sei dei nostri trenta pazienti avevano tali lesioni prive di pigmento e queste sei lesioni erano tutte inizialmente mal diagnosticate come verruche. I pazienti con lesioni amelanotiche sono stati trattati con più cicli di terapie verrucose come azoto liquido prima di eseguire una biopsia. Nella nostra popolazione di pazienti, una diagnosi errata iniziale ha portato a ritardi significativi nella diagnosi di melanoma o lesioni melanotiche atipiche rispetto a lesioni non etichettate come verruca nell’impostazione delle cure primarie (P=0,00011, Figura 2). Il tempo mediano di ritardo della diagnosi nel gruppo amelanotico era superiore a 9 mesi. Dei pazienti inizialmente diagnosticati clinicamente con verruche, quattro avevano una diagnosi patologica di un S-UBS e due erano diagnosticati con melanoma. Abbiamo poi analizzato i dati patologici per cercare cambiamenti nella diagnosi sulla revisione della patologia degli esperti. In questa serie di trenta pazienti, due (6-7%) hanno avuto cambiamenti nella diagnosi. Altri sei pazienti sono stati notati come casi molto impegnativi dal punto di vista della patologia e hanno richiesto un secondo parere prima di stabilire una diagnosi finale.

Figura 2 Box plot del tempo alla diagnosi finale (in mesi) quando si confrontano le lesioni prive di pigmento scuro e inizialmente diagnosticate come verruca rispetto a non. * , P = 0,00011.

Tutti i pazienti sono stati presi in considerazione per la terapia con interferone alfa, una pratica comune in oncologia pediatrica durante questo periodo di studio basata sulla letteratura per adulti che dimostrava un vantaggio di sopravvivenza (16). Ventisei pazienti hanno ricevuto una terapia con interferone alfa. I quattro pazienti che non hanno ricevuto interferone includevano pazienti con diagnosi finale di PEM , un paziente non conforme al follow-up e un paziente con rapida progressione della malattia. Ai pazienti in terapia con interferone alfa è stato pianificato di ricevere 4 settimane di interferone IV ad alta dose (20 milioni di unità/m2, 5 giorni alla settimana) seguite da 48 settimane di interferone sottocutaneo a bassa dose (10 milioni di unità/m2, 3 giorni alla settimana). Gli effetti collaterali notati documentati dalla terapia con interferone includevano ma non si limitavano a febbri, brividi, mialgie, mal di testa, nausea, affaticamento, perdita di peso, transaminite, perdita di capelli, disturbi dell’umore, paralisi e dolore di Bell. Nella nostra popolazione di pazienti sono stati implementati aggiustamenti della dose di interferone o sospensione per effetti indesiderati che includevano neutropenia, trombocitopenia e depressione/ansia (disturbi dell’umore). Il numero di pazienti e i gradi di gravità (basati su criteri terminologici comuni per gli eventi avversi, CTCAE) di questi effetti indesiderati sono nella Figura 3. La maggior parte delle riduzioni della dose si è verificata durante la terapia con interferone ad alte dosi (le prime quattro settimane). Cinque pazienti hanno avuto studi anormali sulla tiroide, ma nessuno ha richiesto modifiche della dose. Come notato nella figura 4A, 7 pazienti su 13 con diagnosi di melanoma e 14 pazienti su 15 con S-UBS hanno completato 52 settimane di terapia con interferone senza riduzione della dose o interruzione del farmaco.

Figura 3 Numero di pazienti che presentano Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) Tossicità di grado 3 e 4 durante la terapia con interferone.

Figura 4 Confronto variabile tra pazienti con diagnosi confermata di melanoma rispetto a tumore Spitz atipico di potenziale biologico incerto (A). Trama di progressione libera (B, P = 0.0136) e la sopravvivenza globale (C, P=0.0355) per il melanoma e tumori Spitz aggressivi di significato biologico indeterminato (S-UBS) pazienti in questo studio.

Abbiamo quindi esaminato sia il carico degli effetti collaterali (prendendo in considerazione tutti gli aspetti della terapia compresa la gestione chirurgica (25,26), le complicanze chirurgiche, la terapia con interferone, l’esposizione alle radiazioni dovuta alle scansioni, ecc.) e la sopravvivenza globale dei pazienti con S-UBS rispetto ai pazienti con melanoma nella nostra popolazione. I pazienti con PEM sono stati esclusi dalle analisi, data la natura benigna di queste lesioni e il fatto che questi pazienti non hanno ricevuto terapia con interferone (come discusso in precedenza). La figura 4A confronta il melanoma rispetto ai gruppi S-UBS per differenze nelle variabili tra cui sesso del paziente, caratteristiche della lesione, gestione chirurgica, complicanze post-chirurgiche, altre lesioni cutanee biopsiate, terapia con interferone, altre complicanze del trattamento, scansioni di sorveglianza e risultati. C’era una distribuzione uniforme di casi maschili e femminili in ciascun gruppo. Per quanto riguarda le caratteristiche della lesione, il prurito è stato riportato più comunemente nei pazienti con diagnosi di melanoma rispetto a S-UBS (6 vs 1 paziente, rispettivamente). Le complicazioni chirurgiche compreso il linfedema, la formazione della cicatrice ed il dolore erano comparabili fra i due gruppi. Entrambi i gruppi hanno avuto un numero simile di lesioni successive biopsied, nessuno rivelando il melanoma. Sette pazienti su 13 (~54%) dei pazienti con melanoma e 14 su 15 (~93%) di S-UBS hanno completato 52 settimane di terapia con interferone senza interruzione (riduzione della dose o interruzione del farmaco). Due pazienti di S-UBS sono stati ricoverati in ospedale per infezioni mentre le linee PICC erano in atto (intorno al periodo della terapia con interferone ad alte dosi). Il monitoraggio della malattia con scansioni ha rivelato una grande variabilità sia nel numero che nel tipo di scansioni ordinate. Ciò sembrava essere dovuto alle preferenze del medico individuale. Nelle scansioni eseguite al termine della terapia con interferone, un paziente affetto da melanoma presentava nuove lesioni polmonari, successivamente confermate come nuova malattia metastatica. Nessuna delle scansioni ottenute nei pazienti con S-UBS è risultata positiva per malattia/nuove lesioni.

Infine, abbiamo esaminato la progressione libera e la sopravvivenza globale sulla base della diagnosi. È stata notata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione (Figura 4B) e nella sopravvivenza globale (Figura 4C), con il gruppo S-UBS che non aveva pazienti che dimostrassero progressione (P=0,0136) o morte (P=0,0355), mentre il gruppo con melanoma aveva quattro pazienti che progredivano, con tre di questi che alla fine scomparivano dalla malattia. Nessuno dei pazienti con diagnosi ritardata a causa di un aspetto” simile alla verruca ” delle loro lesioni è progredito o è deceduto (di nuovo, questo gruppo includeva sia i pazienti con melanoma che quelli con S-UBS). Uno dei pazienti la cui diagnosi patologica era notevolmente impegnativa in anticipo (e richiedeva una revisione della patologia da parte di esperti per stabilire una diagnosi finale) era uno dei tre morti.

Discussione

I pazienti pediatrici con S-UBS aggressivo e melanoma continuano ad essere una popolazione di pazienti rara e molto impegnativa. Data la possibilità di sindromi tumorali familiari in tali pazienti (una identificata in questo studio), dovrebbe essere ottenuta una storia dettagliata del cancro. Con la presenza di chiari effetti collaterali sia dagli interventi medici che chirurgici che circondano la diagnosi e il trattamento dei melanomi pediatrici e S-UBS, è di fondamentale importanza prevenire il più possibile i ritardi della diagnosi al fine di ridurre al minimo la quantità di interventi necessari e di effettuare un triage accurato di questi pazienti in anticipo. Questo studio ha rivelato che nella nostra popolazione di pazienti pediatrici, le lesioni erroneamente etichettate e trattate come verruche portano a un ritardo significativo nella diagnosi. Mentre questa è una diagnosi visiva difficile, tipicamente le verruche hanno trombizzato i capillari e interrompono le linee della pelle mentre le lesioni più riguardanti hanno spesso caratteristiche di “bandiera rossa” come il prurito. Questo aspetto “simile alla verruca” non discrimina tra melanomi e S-UBS. Mentre nessuno di questi pazienti mal diagnosticati come verruche è morto, è possibile che, se diagnosticata in precedenza, la malattia potrebbe non essere stato messo in scena più in alto e questi pazienti potrebbero essere stati risparmiati alcuni interventi (ulteriore dissezione linfonodale, trattamento con interferone, o l’esposizione a radiazioni per le scansioni per la rilevazione o il monitoraggio della malattia). Riteniamo che la continua educazione dei fornitori di cure primarie su tali lesioni potrebbe essere un intervento chiave per prevenire i ritardi. Poiché le verruche sono molto più comuni del melanoma in pediatria, proponiamo che se le verruche hanno corrispondente mancanza di risposta alla terapia, crescita della lesione, sanguinamento o prurito, che questi pazienti siano prontamente biopsied prima di continuare la terapia verruca.

Un secondo problema notato è stata la diagnosi errata patologica iniziale o l’incertezza diagnostica che circonda questi casi. Otto dei trenta casi (~27%) sono stati documentati come casi di patologia impegnativi e hanno comportato alcuni cambiamenti nella diagnosi. Questo fatto evidenzia il punto che è essenziale in anticipo per la revisione dei casi esperti da ricercare in questi casi pediatrici.

Un punto di gestione del paziente che è stato scoperto durante la nostra analisi è l’elevata variabilità nei tipi e nella frequenza delle scansioni per il monitoraggio di questa coorte di pazienti. Mentre alcuni pazienti hanno ricevuto scansioni solo in anticipo, a metà e alla fine della terapia, altri pazienti hanno avuto scansioni a intervalli più frequenti. I pazienti sono stati monitorati con radiografia del torace, TAC, PET o una combinazione di questi. Solo un paziente con una diagnosi di melanoma presentava nuove lesioni metastatiche asintomatiche che sono state notate solo alla fine della terapia. C’è una mancanza di consenso nella letteratura pediatrica relativa al tipo e alla frequenza delle scansioni in questi pazienti. Dato che in generale, limitare l’esposizione alle radiazioni nei bambini è una priorità e il fatto che i pazienti di S-UBS fanno bene e probabilmente non avrebbero bisogno di scansioni per il monitoraggio in qualsiasi momento, formare raccomandazioni di consenso per l’imaging in questa popolazione di pazienti sarà una priorità futura.

Con la controversia che circonda l’aggressività di spitzoid lesioni, i dati di sopravvivenza ottenuti dal nostro unico centro studio suggerisce che anche i pazienti con istologicamente aggressivo/linfonodo positivo S-UBS hanno molto favorevole risultati e il ruolo della terapia adiuvante così come l’imaging per la sorveglianza in questi pazienti deve essere esaminata, in futuro, in un futuro studio multi-istituzionale. D’altra parte, i veri melanomi pediatrici hanno mostrato un comportamento clinico aggressivo e una mortalità simile alle loro controparti adulte nonostante la terapia con interferone (27). Nuovi approcci sperimentali sono disperatamente necessari e gli agenti recentemente approvati per il melanoma adulto, compresi gli inibitori B-RAF, gli inibitori MEK, gli inibitori CTLA-4 e gli inibitori PD-1 (28-30) devono essere testati come singolo agente o come terapia di combinazione.

Riconoscimenti

Nessuno.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

Dichiarazione etica: Institutional Review Board (IRB) ha approvato (HUM00050014) Università del Michigan di Oncologia Pediatrica “Studio di Esito a Lungo Termine di Bambini e Giovani Adulti con Cancro” database è stato interrogato (IRB di studio numero di omologazione HUM00117410) per tutti i casi di melanoma pediatrico e ad alto rischio atipico melanocitario lesioni di cui alla nostra clinica per l’esame di terapia adiuvante (criteri di inclusione comprendevano un minimo di III stadio di malattia alla diagnosi secondo il National Comprehensive Cancer Network melanoma linee guida, versione 3.2015, o equivalente per lesioni spitzoidi con biopsie linfonodali sentinella positive) per un periodo di tempo di 13 anni .

Related Post

Leave A Comment