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I nuovi farmaci mirano a sconfiggere la resistenza del tumore agli inibitori di EGFR

Posted by admin

Negli ultimi anni, molte persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) sono state trattate con successo con farmaci chiamati inibitori di EGFR. Ma nel tempo, la maggior parte dei pazienti sviluppa resistenza e i farmaci smettono di funzionare. I ricercatori sono al lavoro per sviluppare nuovi farmaci per aiutare i pazienti che non possono più essere trattati con inibitori dell’EGFR.

Gli inibitori dell’EGFR prendono il nome da un gene chiamato EGFR. Molti tumori del cancro del polmone hanno mutazioni in questo gene. Queste mutazioni convertono EGFR da un gene normale in un gene del cancro che avvia e promuove la crescita del cancro. Circa il 10-15% dei pazienti bianchi e il 30-35% dei pazienti asiatici con NSCLC presentano mutazioni EGFR.

I farmaci mirati all’EGFR mutante sono stati sviluppati con la speranza che il blocco della sua attivazione interrompa, o almeno rallenti, la crescita dei tumori. Questi sforzi hanno avuto successo, tanto che farmaci come erlotinib (Tarceva) sono stati approvati dalle agenzie sanitarie governative come trattamento di prima linea per il cancro del polmone metastatico mutante EGFR. Ciò significa che, piuttosto che usare la chemioterapia per i pazienti i cui tumori hanno mutazioni EGFR, un oncologo molto probabilmente prescriverà Tarceva.

La maggior parte dei pazienti risponde a Tarceva, i loro tumori si restringono o addirittura diventano non rilevabili. Tuttavia, questo effetto è temporaneo. La maggior parte dei tumori ritorna e la maggior parte di loro è “equipaggiata” con una nuova mutazione in EGFR, nota come T790M. T790M si sviluppa in risposta a Tarceva e rende l’ormai doppio mutante proteina EGFR invincibile a questo farmaco. EGFR T790M continua a “guidare” la crescita del tumore e le metastasi nonostante un paziente che assume Tarceva orale.

Le aziende biotecnologiche e farmaceutiche stanno ora sviluppando farmaci che potrebbero inibire l’EGFR-T790M. Recenti rapporti sui progressi suggeriscono che questo sforzo sta iniziando a raggiungere il suo obiettivo. Uno dei farmaci più avanzati è rociletinib (CO-1686), di Clovis Oncology. Nel 2014, rociletinib ha ricevuto la designazione “breakthrough therapy” dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Ciò significa che la revisione e l’approvazione saranno accelerate in modo che rociletinib possa raggiungere più rapidamente i pazienti negli Stati Uniti, al di fuori degli studi clinici.

La designazione della terapia breakthrough è stata basata sui risultati di uno studio clinico di fase I/II. Lo studio ha arruolato 62 pazienti (22 con una mutazione T790M confermata) che avevano già ricevuto e fallito una media di tre diverse linee di trattamento, inclusi due farmaci mirati all’EGFR come Tarceva. Dopo il trattamento con rociletinib, i tumori si sono ridotti o sono diventati non rilevabili nel 64% dei pazienti. Tenendo conto dei pazienti la cui malattia si è stabilizzata, un totale del 91% ha avuto un beneficio clinico. L’effetto indesiderato più comune è stato l’innalzamento dello zucchero nel sangue, ma questo potrebbe essere controllato con farmaci come metformina o insulina. I pazienti con mutazioni T790M hanno sperimentato una mediana di oltre 10 mesi senza il loro peggioramento del cancro – un chiaro successo per un gruppo di pazienti senza altre opzioni di trattamento.

Clovis sta attualmente sponsorizzando quattro studi clinici con rociletinib: uno è per i pazienti che hanno già avuto un trattamento con Tarceva o altri inibitori dell’EGFR (gefitinib, dacomitinib o afatinib) e hanno sviluppato la mutazione T790M (NCT02147990). Un grande studio di fase III, NCT02322281 (l’arruolamento inizierà presto), confronterà rociletinib con la chemioterapia in pazienti che hanno anche sviluppato resistenza agli inibitori dell’EGFR. (Questo studio è randomizzato, il che significa che i pazienti non potranno scegliere se ricevere rociletinib o un trattamento standard per il confronto.) Altri due studi sono per i pazienti che hanno mutazioni di EGFR, ma non sono ancora stati trattati con inibitori di EGFR (NCT02186301 e NCT02186301).

Clovis ha la concorrenza. Il farmaco concorrente di AstraZeneca, AZD9291, è stato descritto alla riunione della Società Europea di oncologia Medica (ESMO) l’anno scorso. In uno studio clinico, i tumori si sono ridotti o sono diventati non rilevabili nel 61% dei 127 pazienti con NSCLC avanzato mutato da T790M. Queste buone risposte sono durate una mediana di 8,2 mesi. AZD9291 è attualmente in fase di test in diversi studi per NSCLC, sia come singolo agente (NCT02296125) che in combinazione con altri farmaci (NCT02143466, NCT02179671).

Un terzo farmaco mirato a T790M, ASP8273 (da Astellas Pharma), è più indietro nello sviluppo. Finora, gli unici risultati dei test disponibili sono per un piccolo gruppo di pazienti. I tumori si sono ridotti in sette dei nove pazienti che avevano mutazioni sia EGFR che T790M. Gli effetti collaterali includevano diarrea e nausea. Questi risultati preliminari provenivano da uno studio di fase I/II in corso in Giappone (NCT02192697). Un processo di fase I negli Stati Uniti., NCT02113813, sta anche reclutando pazienti.

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