Articles

Pediatric melanoma and aggressive Spitz tumors: a retrospective diagnostic, exposure and outcome analysis

Posted by admin

Bevezetés

a Melanoma továbbra is ritka, de súlyos gyermekgyógyászati betegség, amelynek előfordulási gyakorisága a vizsgálattól és a vizsgált pontos betegpopulációktól függően (prepubertális versus pubertalis) (1,2). A valódi gyermekgyógyászati melanómák és melanocytás elváltozások, mint például a meghatározatlan biológiai jelentőségű Spitz tumorok (S-UBS) ritkák, és számos klinikai kihíváshoz vezetnek az ilyen elváltozások diagnosztizálásában és kezelésében (3-8). Míg a “klasszikus” felnőtt melanómák követik a standard “ABCDE” – t (aszimmetria, szabálytalan határok, színváltozat, Nagy átmérő és fejlődő), a gyermek melanomák gyakran színtelenek lehetnek (9), ami a kezdeti elváltozás azonosításának potenciális kihívásait jelenti az alapellátásban.

bár gyanították, hogy az S-UBS másképp/kevésbé rosszindulatúan viselkedik, mint a valódi melanómák (4,10,11), még mindig sok vita van a Spitz-elváltozások tömbjének agresszivitása körül gyermekeknél. A nehéz/meghatározatlan léziók Sentinel nyirokcsomó biopsziája az egyik kiegészítő, amellyel felmérhető az elváltozás agresszív jellege (12), és sok intézményben bevett gyakorlat. Újabban új molekuláris vizsgálatok kimutatták, hogy a Spitz tumorok kisebbségének amplifikációja van a 11P (13) kromoszómában, és gyakrabban van HRAS, mint a melanomában gyakran előforduló BRAF vagy NRAS mutációk (4,14). Bár ezek segíthetnek a diagnosztikai döntéshozatal irányításában, ismét csak az esetek kisebb részében vannak jelen.

tekintettel a Spitz léziók/spitzoid melanoma agresszivitásának meghatározásának nehézségeire, a pozitív sentinel csomópont biopsziával rendelkező gyermekbetegeket nagyrészt azonos módon kezelték az azonos stádiumú melanomával a vizsgálat idején. Az előzetes beavatkozások, a műtéttől / nyirokcsomó-disszekciótól az interferon-terápiáig, számos mellékhatással rendelkeznek, amelyek közül néhány tartós, beleértve a hangulati zavarokat és a hypothyreosisot (15). A felnőtt szakirodalomból származó adatok alapján az interferon-kezelést rutinszerűen javasolták III.stádiumú/magas kockázatú laesiókban szenvedő gyermekgyógyászati betegek számára, amelyek az interferonnal kezelt felnőtt melanoma betegek túlélési előnyét igazolták (16, 17). Ez azonban eltér a III. stádiumú melanoma kezeléstől felnőtteknél, ahol az interferont jellemzően nem alkalmazzák a jelentős mellékhatásprofil és a korlátozott előny miatt. Általánosságban elmondható, hogy a gyermekgyógyászati betegek jobban tolerálják az interferon terápiát, mint a felnőtt lakosság (9).

mivel a gyermek melanoma teljes előfordulási gyakorisága évente körülbelül 2% – kal növekszik (18), és a diagnózis késése, amely agresszív, invazív orvosi beavatkozást igénylő betegség progressziójához és metasztázisához vezethet, elengedhetetlen ezen elváltozások korai és pontos felismerése. Továbbá, az alacsonyabb kockázatú gyermekgyógyászati betegek azonosítása és a beavatkozások minimalizálása szintén hozzájárulhat a hosszú távú morbiditás csökkentéséhez. Ebben a retrospektív vizsgálatban arra törekedtünk, hogy meghatározzuk azokat a tényezőket, amelyek a diagnózis késleltetéséhez, mellékhatásokhoz és expozíciókhoz vezetnek a terápia során, valamint a teljes túléléshez ebben a betegpopulációban. Ezen elemzés révén arra törekszünk, hogy azonosítsuk a jövőbeni vizsgálatokban alkalmazandó beavatkozási pontokat a diagnosztikai folyamat javítása és a mellékhatások/expozíció korlátozása ebben a betegpopulációban.

módszerek

tanulmányterv

az intézményi felülvizsgálati testület (IRB) jóváhagyta (HUM00050014) Michigani Egyetem gyermekgyógyászati onkológia “a rákos gyermekek és fiatal felnőttek hosszú távú kimenetelének vizsgálata” adatbázist lekérdezték (IRB vizsgálat jóváhagyási száma HUM00117410) minden esetben gyermek melanoma és magas kockázatú atipikus melanocita elváltozások klinikánkra utaltak adjuváns terápia megfontolására (felvételi kritériumok stádiumú betegséget a diagnózis során a Nemzeti átfogó Rákhálózat melanoma irányelvei szerint, változat 3.2015, vagy azzal egyenértékű spitzoid elváltozások pozitív sentinel nyirokcsomó biopsziákkal) 13 éves időtartam alatt . Ezeknek az eseteknek a retrospektív diagramos áttekintését végezték el a specifikus paraméterek és eredmények kezelése érdekében ezeknél a betegeknél, beleértve a jellemzők bemutatását, életkor, nem, etnikai hovatartozás, elváltozás helye, idő a szülői aggodalomtól a BEMUTATÁSIG a PCP-ig, idő a PCP bemutatásától a végső diagnózisig, szövettan, genomikai adatok, Clark szint, Breslow mélység, színpad, külső kóros diagnózis, végleges kóros diagnózis szakértői dermatopatológiai áttekintés után intézményünkben, nyirokcsomó állapota, műtéti beavatkozások, lymphedema jelenléte, heg vagy keloid jelenléte, egyéb sebészeti beavatkozások, a szövődmények, kapott kezelés, interferon-kezelés mellékhatásai, PJP profilaxis alkalmazása, egyéb bőrelváltozások, diagnózis utáni biopszia, diagnózis utáni vizsgálatok, családi anamnézis és a beteg aktuális állapota. A betegek adatait a HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act) szabványainak megfelelően azonosították és bizalmasan kezelték. A betegek klinikánkra utaltak az elváltozásokkal/nyirokcsomó-pozitivitással kapcsolatban, de multidiszciplináris csapatunk megállapította, hogy a pigmentált epithelioid melanocytoma (PEM, n=2) végleges diagnózisát kizárták a végső túlélési elemzésekből, tekintettel ezeknek az elváltozásoknak az ismert jóindulatú lefolyására. A PEM-betegek szintén nem részesültek interferon terápiás kezelésben.

statisztikai módszerek

a Wilcoxon rank-sum tesztet használtuk az idő összehasonlítására a végső diagnózishoz két csoport között (először szemölcsként diagnosztizálták vs kivéve a szemölcs elsődleges diagnózisát). A betegek teljes túlélését a diagnózis időpontjától bármely ok haláláig meghatározták. Az adatokat az utolsó nyomon követés során cenzúrázták azoknál a betegeknél, akik még életben voltak az elemzés idején. A progressziómentes túlélést a diagnózis időpontjától a betegség progressziójának vagy halálának korábbi időpontjáig határozták meg. A túlélési görbéket Kaplan-Meier módszerrel készítettük, a túlélési különbségeket pedig log-rank teszttel értékeltük. A statisztikai szignifikanciát P<0,05-ként határozták meg. Minden elemzést SAS 9.4 szoftverrel végeztünk.

eredmények

a Michigani Egyetem gyermekgyógyászati Hematológiai és onkológiai Osztálya 30 gyermekgyógyászati beteget látott 2000 és 2013 között bőrelváltozásokkal, amelyek a következő kóros diagnózisokat tartalmazták: agresszív atipikus Spitz tumor bizonytalan biológiai potenciállal (~50%), melanoma (~23%), nodularis melanoma (10%), felületesen terjedő melanoma (~7%), PEM (~7%) és egyéb (~3%). Részletesen ismertetjük a kóros altípusok lebontását és a betegek további demográfiai adatait (1.ábra).

1. ábra a vizsgálatba bevont 30 gyermekgyógyászati beteg Betegpopulációs adatai 2000-2013 között.

röviden, a férfiak közel egyenletes eloszlása volt a nőkkel szemben (1-1, 14), ami összhangban van a SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) adatokkal a gyermek melanomák esetében (18). A betegek többsége (körülbelül 83%) fehér bőrű volt, és a diagnózis felállításakor a hozzávetőleges átlagéletkor 11 év volt. A fej és a nyak (~53%) és a végtag (~33%) volt az elsődleges elváltozások leggyakoribb helye. Mivel a melanómák körülbelül 10% – a örökletes (19), és családi rákos szindrómákról számoltak be, beleértve a melanomát is , elemeztük a dokumentált családtörténetet olyan releváns társulások esetében is, mint a melanoma, a hasnyálmirigyrák, az emlőrák és a mesothelioma (21,22) (1.táblázat). Ebben a vizsgálatban a legtöbb betegnek nem volt jelentős családi kórtörténete, amely családi rák szindrómára utalna, de az áttekintett 30 beteg közül egy családi szindrómát fedeztek fel. Ezt a családot a genetikához utalták további kockázatértékelés és hosszú távú kezelés céljából. Ebben a vizsgálatban nem volt nyilvánvaló kapcsolat a kapott családtörténettel és a betegek kimenetelével. Családtörténeti adatok 29-ről 30 gyermekgyógyászati beteg vett részt ebben a vizsgálatban, mivel a fennmaradó beteget örökbe fogadták, ezért nem állt rendelkezésre családtörténet.

1. táblázat a rák családtörténete a betegpopulációban
teljes táblázat

a kezdeti bemutató bőrelváltozás jellemzőinek elemzése után megjegyeztük, hogy az elváltozás növekedése, vérzés és viszketés volt a leggyakoribb oka annak, hogy a gyermekeket elsődleges gyermekorvosukhoz vitték értékelésre. A “klasszikus” sötéten pigmentált elváltozásokkal ellentétben a melanómák amelanotikus vagy hússzínű elváltozásokkal is megjelenhetnek mind gyermek -, mind felnőtt populációban. Harminc betegünk közül hatnak volt ilyen pigmenthiányos elváltozása, és ezt a hat elváltozást kezdetben tévesen szemölcsként diagnosztizálták. Az amelanotikus elváltozásokban szenvedő betegeket több körben kezelték szemölcs terápiák, például folyékony nitrogén a biopszia elvégzése előtt. Betegpopulációnkban a kezdeti téves diagnózis jelentős késésekhez vezetett a melanoma vagy atipikus melanotikus elváltozások diagnosztizálásában az alapellátásban nem szemölcsként jelölt elváltozásokhoz képest (P=0,00011, 2. ábra). A diagnózis késleltetésének medián ideje az amelanotikus csoportban több mint 9 hónap volt. A kezdetben klinikailag diagnosztizált betegek közül négynél s-UBS kóros diagnózisa volt,kettőnél pedig melanoma. Ezután elemeztük a kóros adatokat, hogy a diagnózis változásait keressük a szakértői patológiai felülvizsgálat során. Ebben a harminc betegből álló sorozatban kettő (6-7%) változott a diagnózisban. Hat másik betegről megállapították, hogy patológiai szempontból nagyon kihívást jelentő esetek, és a végleges diagnózis felállítása előtt második véleményt kértek.

2. ábra doboz a végső diagnózisig eltelt idő (hónapokban), amikor összehasonlítjuk a sötét pigmentet nem tartalmazó elváltozásokat, és kezdetben szemölcsként diagnosztizálták, szemben a nem. * , P=0,00011.

minden beteg esetében fontolóra vették az alfa-interferon kezelést, amely a gyermekkori onkológiában ebben a vizsgálati időszakban bevett gyakorlat volt, a felnőtt szakirodalom alapján, amely a túlélés előnyét igazolta (16). Huszonhat beteg kapott interferon alfa-terápiát. Az interferont nem kapó négy beteg között olyan betegek voltak , akiknél a PEM végleges diagnózisa volt, egy beteg nem felelt meg az utánkövetésnek, és egy beteg a betegség gyors progressziójában. Az alfa-interferon-kezelésben részesülő betegek a tervek szerint 4 hétig kaptak nagy dózisú intravénás interferont (20 millió egység/m2, heti 5 nap), majd 48 hétig kis dózisú subcutan interferont (10 millió egység/m2, heti 3 nap). Az interferon-kezelés során dokumentált mellékhatások közé tartoztak, de nem korlátozódtak a lázra, hidegrázásra, myalgiára, fejfájásra, émelygésre, fáradtságra, testsúlycsökkenésre, transzaminitisre, hajhullásra, hangulati zavarokra, Bell-féle bénulásra és fájdalomra. Betegpopulációnkban az Interferon adagjának módosítását vagy a kezelés leállítását olyan mellékhatások miatt hajtották végre, mint a neutropenia, a thrombocytopenia és a depresszió/szorongás (hangulati zavarok). Ezeknek a mellékhatásoknak a száma és súlyossága (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) alapján) a 3.ábrán látható. A dóziscsökkentések többsége a nagy dózisú interferon-kezelés során (az első négy hétben) következett be. Öt betegnél észleltek rendellenes pajzsmirigy-vizsgálatokat, de egyik sem tette szükségessé az adag módosítását. Amint azt a 4a. ábra is mutatja, a melanoma diagnózisával diagnosztizált 7 beteg közül 13, Az S-UBS-ben szenvedő 14 beteg pedig 15 betegből 52 héten át végzett interferon-kezelést dóziscsökkentés vagy a gyógyszer abbahagyása nélkül.

3. ábra azon betegek száma, akiknél az interferon-kezelés alatt 3-as és 4-es fokozatú toxicitást észleltek (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

4. ábra a melanoma megerősített diagnózisával rendelkező betegek változó összehasonlítása a bizonytalan biológiai potenciállal rendelkező atipikus Spitz tumorral (a). A progressziómentes diagram (B, P=0.0136) és a teljes túlélés (C, P=0,0355) a melanoma és agresszív Spitz tumorok meghatározatlan biológiai jelentősége (s-UBS) betegek ebben a vizsgálatban.

ezután megvizsgáltuk mind a mellékhatásterhelést (figyelembe véve a terápia minden aspektusát, beleértve a műtéti kezelést (25,26), a műtéti szövődményeket, az interferon terápiát, a szkennelés miatti sugárterhelést stb.), valamint az S-UBS-ben szenvedő betegek teljes túlélése a melanómás betegekkel szemben populációnkban. A PEM-ben szenvedő betegeket kizárták az elemzésekből, mivel ezek a léziók jóindulatúak voltak, és mivel ezek a betegek nem részesültek interferon kezelésben (amint azt korábban említettük). A 4a. ábra összehasonlítja a melanoma és az S-UBS csoportokat a változók közötti különbségek tekintetében, beleértve a beteg nemét, a lézió jellemzőit, a műtéti kezelést, a műtét utáni szövődményeket, a biopsziás egyéb bőrelváltozásokat, az interferon terápiát, az egyéb kezelési szövődményeket, a felügyeleti vizsgálatokat és az eredményeket. Mindkét csoportban egyenletes volt a férfi és a női esetek eloszlása. Ami a lézió jellemzőit illeti, a viszketést gyakrabban jelentették melanomával diagnosztizált betegeknél, szemben az S-UBS-szel (6 vs.1 beteg). A műtéti szövődmények, beleértve a lymphedemát, a hegképződést és a fájdalmat, hasonlóak voltak a két csoportban. Mindkét csoportban hasonló számú későbbi elváltozás volt biopsziás, egyik sem mutatott melanomát. A melanomás betegek 13 betegéből (~54%) és az S-UBS-ből 14 beteg 15 (~93%) fejezte be az 52 hetes interferon-kezelést megszakítás nélkül (dóziscsökkentés vagy a gyógyszer abbahagyása). Két S-UBS beteget kórházba szállítottak fertőzések miatt, miközben a PICC vonalak a helyükön voltak (a nagy dózisú interferon terápia idején). A betegség vizsgálata vizsgálatokkal nagy változékonyságot tárt fel mind a megrendelt vizsgálatok számában, mind típusában. Úgy tűnt, hogy ez az egyéni orvos preferenciájának köszönhető. Az interferon-kezelés végén végzett vizsgálatok során egy melanoma betegnél új tüdőelváltozásokat észleltek, később megerősítették, hogy új metasztatikus betegség. Az S-UBS betegeknél végzett vizsgálatok egyike sem volt pozitív a betegségre/új léziókra.

végül megvizsgáltuk a progressziómentes és a teljes túlélést a diagnózis alapján. Szignifikáns különbséget figyeltek meg a progressziómentes (4b.Ábra) és a teljes túlélés (4C. ábra) között, az S-UBS csoportban nem volt progressziót (P=0,0136) vagy halált (P=0,0355) mutató beteg, míg a melanoma csoportban négy beteg volt előrehaladás, közülük három végül elhaladt a betegségből. A léziók “szemölcsszerű” megjelenése miatt késleltetett diagnózisú betegek egyike sem haladt vagy halt meg (ismét ebbe a csoportba tartoztak mind a melanoma, mind az S-UBS betegek). Az egyik beteg, akinek a kóros diagnózisa jelentős kihívást jelentett (és szakértői patológiai felülvizsgálatot igényelt a végleges diagnózis megállapításához), egyike volt a három elhunyt betegnek.

megbeszélés

az agresszív s-UBS-ben és melanomában szenvedő gyermekgyógyászati betegek továbbra is ritka és nagyon kihívást jelentő betegpopuláció. Tekintettel a családi rákos szindrómák lehetőségére ilyen betegeknél (ebben a tanulmányban egyet azonosítottak), részletes ráktörténetet kell beszerezni. Mind az orvosi, mind a műtéti beavatkozások egyértelmű mellékhatásainak jelenlétével a gyermek melanómák és az S-UBS diagnosztizálása és kezelése, kritikus fontosságú a diagnózis késleltetésének megelőzése a lehető legnagyobb mértékben a szükséges beavatkozások mennyiségének minimalizálása érdekében, és ezeknek a betegeknek a pontos osztályozása előre. Ez a tanulmány feltárta, hogy gyermekgyógyászati betegpopulációnkban az elváltozások helytelen címkézése és szemölcsök kezelése a diagnózis jelentős késleltetéséhez vezet. Bár ez egy nehéz vizuális diagnózis, jellemzően szemölcsök trombózisos kapillárisok és megszakítja a bőr vonalak, míg több vonatkozó elváltozások gyakran “vörös zászló” funkciók, mint a viszketés. Ez a “szemölcs-szerű” megjelenés nem tesz különbséget a melanómák és az S-UBS között. Bár ezen betegek egyike sem halt meg tévesen szemölcsként, lehetséges, hogy ha korábban diagnosztizálták, a betegség nem volt olyan magas, és ezek a betegek megkímélhették volna néhány beavatkozást (további nyirokcsomó-boncolás, interferon kezelés vagy sugárterhelés a betegség kimutatására vagy monitorozására szolgáló vizsgálatokhoz). Úgy érezzük, hogy az alapellátók folyamatos oktatása az ilyen elváltozásokról kulcsfontosságú beavatkozás lehet a késések megelőzésére. Mivel a szemölcsök sokkal gyakoribbak, mint a melanoma a gyermekgyógyászatban, azt javasoljuk, hogy ha a szemölcsöknek megfelelő hiánya van a terápiára adott válasznak, elváltozás növekedés, vérzés vagy viszketés, hogy ezeket a betegeket a szemölcs-kezelés folytatása előtt azonnal biopsziával kell ellátni.

a második kérdés a kezdeti kóros téves diagnózis vagy diagnosztikai bizonytalanság volt az esetek körül. A harminc esetből nyolcat (~27%) dokumentáltak, hogy kihívást jelentenek a patológiai esetek, és bizonyos változásokat eredményeztek a diagnózisban. Ez a tény rávilágít arra a pontra, hogy elengedhetetlen előre a szakértői eset felülvizsgálatát kell keresni ezekben a gyermekgyógyászati esetekben.

az elemzésünk során felfedezett betegkezelési pont a betegek e kohorszának megfigyelésére szolgáló vizsgálatok típusainak és gyakoriságának nagy variabilitása. Míg néhány beteg csak a kezelés felénél és végén kapott vizsgálatokat, más betegeknél gyakrabban végeztek vizsgálatokat. A betegeket mellkasi röntgenfelvételekkel, CT-vizsgálatokkal, PET-vizsgálatokkal vagy ezek valamilyen kombinációjával figyelték meg. Csak egy melanoma diagnózisú betegnél voltak tünetmentes új metasztatikus elváltozások, amelyeket csak a terápia végén észleltek. A gyermekgyógyászati szakirodalomban nincs egyetértés a vizsgálatok típusával és gyakoriságával kapcsolatban ezeknél a betegeknél. Tekintettel arra, hogy általában a gyermekek sugárterhelésének korlátozása prioritás, és az a tény, hogy az S-UBS betegek jól teljesítenek, és valószínűleg nem lenne szükségük a monitorozáshoz bármely ponton, konszenzusos ajánlások kialakítása a képalkotáshoz ebben a betegpopulációban a jövőben prioritás lesz.

a spitzoid elváltozások agresszivitását körülvevő vitával az egyetlen központból származó túlélési adatok azt sugallják, hogy még a szövettanilag agresszív/nyirokcsomó pozitív s-UBS-ben szenvedő betegek is nagyon kedvezőek az eredmények és az adjuváns terápia szerepe, valamint a képalkotás a megfigyelés ezeknél a betegeknél a jövőben meg kell vizsgálni egy prospektív multi-intézményi vizsgálatban. Másrészt a valódi gyermek melanómák agresszív klinikai viselkedést és mortalitást mutattak, hasonlóan a felnőtt társaikhoz az interferon terápia ellenére (27). Új vizsgálati megközelítésekre van szükség, és a felnőtt melanoma kezelésére nemrégiben jóváhagyott szereket, beleértve a B-RAF inhibitorokat, a MEK inhibitorokat, a CTLA-4 inhibitorokat és a PD-1 inhibitorokat (28-30) monoterápiában vagy kombinált terápiában kell tesztelni.

Köszönetnyilvánítás

Nincs.

lábjegyzet

összeférhetetlenség: a szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

Etikai Nyilatkozat: Az intézményi felülvizsgálati testület (IRB) jóváhagyta (HUM00050014) Michigani Egyetem gyermekgyógyászati Onkológiai “a rákos gyermekek és fiatal felnőttek hosszú távú kimenetelének vizsgálata” adatbázist lekérdezték (IRB vizsgálat jóváhagyási száma HUM00117410) minden esetben gyermek melanoma és magas kockázatú atipikus melanocita elváltozások klinikánkra utaltak adjuváns terápia megfontolására (a felvételi kritériumok tartalmaztak egy minimális III.stádiumú betegséget a diagnózis során a nemzeti átfogó Rákhálózat melanoma irányelvei, 3. verzió.2015, vagy azzal egyenértékű spitzoid elváltozások pozitív sentinel nyirokcsomó biopsziákkal) 13 éves időtartam alatt .

Related Post

Leave A Comment