Articles

az új gyógyszerek célja az EGFR-gátlókkal szembeni Tumorr-rezisztencia legyőzése

Posted by admin

az elmúlt években sok nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő embert sikeresen kezeltek EGFR-gátlóknak nevezett gyógyszerekkel. De idővel a legtöbb betegnél rezisztencia alakul ki, és a gyógyszerek nem működnek. A kutatók keményen dolgoznak olyan új gyógyszerek kifejlesztésén, amelyek segítenek azoknak a betegeknek, akiket már nem lehet EGFR-gátlókkal kezelni.

az EGFR inhibitorok nevét az EGFR nevű génről kapják. Sok tüdőrákos daganatban mutációk vannak ebben a génben. Ezek a mutációk az EGFR-t egy normál génből rákgénné alakítják, amely elindítja és elősegíti a rák növekedését. A fehér bőrű betegek körülbelül 10-15% – ánál és a nem kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő Ázsiai betegek 30-35% – ánál van EGFR mutáció.

a mutáns EGFR-t célzó gyógyszereket azzal a reménnyel fejlesztették ki, hogy aktiválásának blokkolása megállítja vagy legalábbis lelassítja a daganatok növekedését. Ezek az erőfeszítések sikeresek voltak—annyira, hogy az olyan gyógyszereket, mint az erlotinib (Tarceva), a kormányzati egészségügyi ügynökségek jóváhagyták az EGFR-mutáns, áttétes tüdőrák első vonalbeli kezeléseként. Ez azt jelenti, hogy ahelyett, hogy kemoterápiát alkalmaznának azoknál a betegeknél, akiknek daganata EGFR mutációval rendelkezik, az onkológus valószínűleg Tarceva-t ír fel.

a legtöbb beteg reagál a Tarceva-ra, tumoruk zsugorodik vagy akár észrevehetetlenné válik. Ez a hatás azonban átmeneti. A legtöbb daganat visszatér, és többségük az EGFR új mutációjával, a T790M-Mel van felszerelve. A T790M a Tarceva-ra reagálva alakul ki, és a most kettős mutáns EGFR fehérjét legyőzhetetlenné teszi e gyógyszer számára. Az EGFR T790M továbbra is’ mozgatja ‘ a tumor növekedését és a metasztázisokat annak ellenére, hogy egy beteg orális Tarceva-t szed.

a biotechnológiai és gyógyszeripari vállalatok most olyan gyógyszereket fejlesztenek ki, amelyek gátolhatják az EGFR-T790M-et. a legújabb előrehaladási jelentések szerint ez az erőfeszítés kezdi elérni célját. Az egyik fejlettebb gyógyszer a rociletinib (CO-1686), A Clovis onkológiából. 2014-ben a rociletinib áttöréses terápiás jelölést kapott az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatalától (FDA). Ez azt jelenti, hogy a felülvizsgálatot és a jóváhagyást felgyorsítják, hogy a rociletinib gyorsabban elérhesse a betegeket az Egyesült Államokban, a klinikai vizsgálatokon kívül.

az áttöréses terápia kijelölése egy I/II fázisú klinikai vizsgálat eredményein alapult. A vizsgálatba 62 beteget vontak be (22 igazolt T790M mutációval), akik átlagosan három különböző kezelési vonalat kaptak és kudarcot vallottak, köztük két EGFR-célzott gyógyszert, például a Tarceva-t. A rociletinib-kezelést követően a tumorok a betegek 64% – ában zsugorodtak vagy kimutathatatlanná váltak. Azoknál a betegeknél, akiknek a betegsége stabilizálódott, összesen 91% volt klinikai előnye. A leggyakoribb mellékhatás a vércukorszint emelkedése volt, de ez olyan gyógyszerekkel szabályozható, mint a metformin vagy az inzulin. A T790M mutációkban szenvedő betegek mediánja több mint 10 hónap volt a rák súlyosbodása nélkül—egyértelmű siker a betegek egy csoportja számára, akiknek nincs más kezelési lehetősége.

A Clovis jelenleg négy klinikai vizsgálatot szponzorál a rociletinibbel: az egyik a Tarceva-val vagy más EGFR-gátlókkal (gefitinib, dacomitinib vagy afatinib) már kezelt betegek esetében, és kialakult a T790M mutáció (NCT02147990). Fázisú vizsgálat, az NCT02322281 (hamarosan kezdődő beiratkozás) összehasonlítja a rociletinibet a kemoterápiával azoknál a betegeknél, akiknél az EGFR-gátlókkal szembeni rezisztencia is kialakult. (Ez a vizsgálat randomizált, vagyis a betegek nem választhatják meg, hogy kapnak-e rociletinibet vagy standard kezelést összehasonlítás céljából.) További két vizsgálat EGFR-mutációval rendelkező, de EGFR-gátlókkal még nem kezelt betegekre vonatkozik (NCT02186301 és NCT02186301).

Clovis versenyez. Az AstraZeneca versengő gyógyszerét, azd9291-et az Európai Orvosi Onkológiai Társaság (ESMO) tavalyi ülésén ismertették. Egy klinikai vizsgálatban a daganatok 61%-ában csökkentek vagy kimutathatatlanná váltak 127 előrehaladott, T790M-mutált NSCLC-ben szenvedő betegek. Ezek a jó válaszok átlagosan 8,2 hónapig tartottak. Azd9291-et jelenleg számos NSCLC-vizsgálatban tesztelik, mind egyetlen szerként (NCT02296125), mind más gyógyszerekkel kombinálva (NCT02143466, NCT02179671).

egy harmadik T790M-célzott gyógyszer, ASP8273 (az Astellas Pharma-tól), tovább lemaradt a fejlesztésben. Eddig az egyetlen rendelkezésre álló vizsgálati eredmény a betegek egy kis csoportjára vonatkozik. A tumorok kilenc beteg közül hétben csökkentek, akik mind EGFR, mind T790M mutációval rendelkeztek. A mellékhatások közé tartozik a hasmenés és a hányinger. Ezek az előzetes eredmények egy Japánban folyamatban lévő I/II fázisú vizsgálatból származnak (NCT02192697). Egy I. fázisú tárgyalás az USA-BAN., Az NCT02113813 betegeket is toboroz.

Related Post

Leave A Comment