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Mélanome pédiatrique et tumeurs de Spitz agressives: Analyse rétrospective du diagnostic, de l’exposition et des résultats

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Introduction

Le mélanome reste une maladie pédiatrique rare mais grave, avec une incidence allant de 0,3 à 2% de tous les mélanomes totaux diagnostiqués selon l’étude et les populations précises de patients examinés (prépubère versus pubertaire) (1,2). Les mélanomes pédiatriques véritables et les lésions mélanocytaires telles que les tumeurs de Spitz de signification biologique indéterminée (S-UBS) sont rares et entraînent un certain nombre de défis cliniques dans le diagnostic et le traitement de ces lésions (3-8). Alors que les mélanomes adultes « classiques » suivent la norme « ABCDE » (asymétrie, bordures irrégulières, variété de couleurs, grand diamètre et évolution), les mélanomes pédiatriques peuvent souvent être incolores (9), ce qui pose des défis potentiels dans l’identification initiale des lésions dans le cadre des soins primaires.

Bien qu’il ait été suspecté que les S-UBS se comportent différemment / moins malignement que les mélanomes vrais (4,10,11), l’agressivité de l’ensemble des lésions de Spitz chez les enfants fait toujours l’objet de nombreuses controverses. La biopsie ganglionnaire sentinelle de lésions difficiles/indéterminées est un complément permettant d’évaluer la nature agressive d’une lésion (12) et constitue une pratique courante dans de nombreux établissements. Plus récemment, de nouvelles études moléculaires ont révélé qu’une minorité de tumeurs de Spitz ont des amplifications dans le chromosome 11p (13) et ont plus souvent des HRA par rapport aux mutations BRAF ou NRAS couramment observées dans le mélanome (4,14). Bien que ceux-ci puissent aider à guider la prise de décision diagnostique, ils ne sont là encore présents que dans une minorité de cas.

Compte tenu de la difficulté à déterminer l’agressivité des lésions de Spitz / mélanome spitzoïde, les patients pédiatriques présentant des biopsies de ganglions sentinelles positives ont été en grande partie pris en charge de la même manière avec un mélanome du même stade au moment de cette étude. Les interventions initiales, de la chirurgie / dissection des ganglions lymphatiques au traitement par interféron, ont une gamme d’effets secondaires, dont certains de longue durée, notamment des troubles de l’humeur et une hypothyroïdie (15). Un traitement par interféron alpha a été systématiquement proposé aux patients pédiatriques présentant des lésions de stade III / à haut risque sur la base de données de la littérature adulte démontrant un avantage de survie chez les patients adultes atteints de mélanome recevant de l’interféron (16,17). Cependant, cela diffère de la thérapie de mélanome de stade III chez l’adulte où l’interféron n’est généralement pas administré en raison du profil d’effets secondaires significatif et du bénéfice limité dans ce contexte. En général, les patients pédiatriques ont tendance à mieux tolérer le traitement par interféron par rapport à la population adulte (9).

Avec l’incidence globale du mélanome pédiatrique en hausse d’environ 2% par an (18) et des retards dans le diagnostic pouvant entraîner une progression de la maladie et des métastases nécessitant des interventions médicales agressives et invasives, la reconnaissance précoce et précise de ces lésions est essentielle. De plus, prendre des mesures pour identifier les patients pédiatriques à faible risque et minimiser les interventions pourrait également contribuer à réduire la morbidité à long terme. Dans cette étude rétrospective, nous avons cherché à déterminer les facteurs conduisant au retard du diagnostic, aux effets secondaires et aux expositions pendant le traitement et à la survie globale dans cette population de patients. De plus, grâce à cette analyse, nous visons à identifier les points d’intervention à utiliser dans de futures études pour améliorer le processus de diagnostic et limiter les effets secondaires / expositions dans cette population de patients.

Méthodes

Conception de l’étude

La base de données « Étude sur les résultats à long terme des enfants et des jeunes adultes atteints de cancer » approuvée par l’Institutional Review Board (IRB) (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology a été interrogée (numéro d’approbation de l’étude IRB HUM00117410) pour tous les cas de mélanome pédiatrique et de lésions mélanocytaires atypiques à haut risque renvoyés à notre clinique pour examen d’un traitement adjuvant (critères d’inclusion inclus une maladie minimale de stade III au moment du diagnostic selon les lignes directrices sur le mélanome du National Comprehensive Cancer Network, version 3.2015, ou équivalent pour les lésions spitzoïdes avec biopsies ganglionnaires sentinelles positives) sur une période de 13 ans. Un examen rétrospectif de ces cas a été effectué afin de traiter les paramètres et les résultats spécifiques chez ces patients, y compris les caractéristiques de présentation, l’âge, le sexe, l’origine ethnique, l’emplacement de la lésion, le temps entre la préoccupation parentale notée et la présentation à la PCP, le temps entre la présentation de la PCP et le diagnostic final, l’histologie, les données génomiques, le niveau de Clark, la profondeur de Breslow, le stade, le diagnostic pathologique extérieur, le diagnostic pathologique final après examen dermatopathologique par un expert dans notre établissement, l’état des ganglions lymphatiques, les interventions chirurgicales, la présence d’un lymphœdème, la présence d’une cicatrice ou d’une chéloïde, autre chirurgie complications, traitement reçu, effets secondaires du traitement par interféron, utilisation de la prophylaxie PJP, autres lésions cutanées biopsiées après le diagnostic, analyses après le diagnostic, antécédents familiaux et état actuel du patient. Les informations sur les patients ont été anonymisées et gardées confidentielles conformément aux normes HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Les patients référés à notre clinique présentant des lésions / une positivité des ganglions lymphatiques préoccupantes, mais notre équipe multidisciplinaire a découvert un diagnostic final de mélanocytome épithélioïde pigmenté (MEP, n = 2) ont été exclus des analyses finales de survie étant donné l’évolution bénigne connue de ces lésions. Les patients PEM n’ont pas non plus subi de traitement par interféron.

Méthodes statistiques

Le test de somme de rang de Wilcoxon a été utilisé pour comparer le temps jusqu’au diagnostic final entre deux groupes (diagnostiqué d’abord comme une verrue vs excluant le diagnostic primaire de verrue). La survie globale du patient a été définie à partir de la date du diagnostic jusqu’au décès, quelle qu’en soit la cause. Les données ont été censurées lors du dernier suivi pour les patients encore en vie au moment de l’analyse. La survie sans progression a été définie à partir de la date du diagnostic jusqu’à la date antérieure de la progression de la maladie ou du décès. Les courbes de survie ont été construites à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier et les différences de survie ont été évaluées à l’aide du test de rang log. La signification statistique a été définie comme un P < 0,05. Toutes les analyses ont été effectuées à l’aide du logiciel SAS 9.4.

Résultats

La Division d’hématologie et d’oncologie pédiatriques de l’Université du Michigan a vu 30 patients pédiatriques de 2000 à 2013 présentant des lésions cutanées comportant les diagnostics pathologiques suivants: tumeur de Spitz atypique agressive au potentiel biologique incertain (~ 50%), mélanome (~ 23%), mélanome nodulaire (10%), mélanome superficiel à propagation (~ 7%), MEP (~ 7%) et autres (~ 3%). Une ventilation des sous-types pathologiques et d’autres informations démographiques sur les patients est détaillée (figure 1).

Figure 1 Données sur la population de patients des 30 patients pédiatriques inclus dans cette étude de 2000 à 2013.

En bref, il y avait une distribution presque uniforme des hommes par rapport aux femmes (1 à 1,14), ce qui est conforme aux données du SEER (Surveillance, épidémiologie et Résultats finaux) pour les mélanomes pédiatriques (18). La majorité (environ 83%) des patients étaient de race blanche et l’âge moyen approximatif au moment du diagnostic était de 11 ans. La tête et le cou (~ 53%) et les extrémités (~ 33%) étaient les endroits les plus fréquents des lésions primaires. Comme environ 10% des mélanomes sont considérés comme héréditaires (19) et qu’il y a des syndromes de cancer familial rapportés, y compris le mélanome, nous avons également analysé les antécédents familiaux documentés pour les associations pertinentes telles que d’autres membres de la famille atteints de mélanome, de cancer du pancréas, de cancer du sein et de mésothéliome (21,22) (tableau 1). La plupart des patients de cette étude n’avaient pas d’antécédents familiaux significatifs suggérant un syndrome de cancer familial, mais un syndrome familial a été découvert sur les 30 patients examinés. Cette famille a été référée à la génétique pour une évaluation plus approfondie des risques et une gestion à long terme. Il n’y avait aucun lien évident avec les antécédents familiaux obtenus et les résultats des patients dans cette étude. Données sur les antécédents familiaux de 29 des 30 patients pédiatriques inclus dans cette étude, car le patient restant a été adopté et, par conséquent, aucun antécédent familial n’était disponible.

Tableau 1 Antécédents familiaux de cancer dans la population de patients
Tableau complet

Après avoir analysé les caractéristiques initiales des lésions cutanées, nous avons noté que la croissance des lésions, les saignements et les démangeaisons étaient les raisons les plus courantes pour lesquelles les enfants étaient emmenés chez leur pédiatre principal pour évaluation. Contrairement aux lésions « classiques » à pigmentation sombre, les mélanomes peuvent également présenter des lésions amélanotiques ou de couleur chair dans les populations pédiatriques et adultes. Six de nos trente patients présentaient de telles lésions dépourvues de pigment et ces six lésions étaient toutes initialement diagnostiquées à tort comme des verrues. Les patients présentant des lésions amélanotiques ont été traités avec plusieurs cycles de traitements contre les verrues tels que l’azote liquide avant une biopsie. Dans notre population de patients, un diagnostic erroné initial a entraîné des retards importants dans le diagnostic de mélanome ou de lésions mélanotiques atypiques par rapport à des lésions non marquées comme verrues dans le cadre de soins primaires (P = 0,00011, Figure 2). Le délai médian de diagnostic dans le groupe amélanotique était supérieur à 9 mois. Parmi les patients initialement diagnostiqués cliniquement avec des verrues, quatre ont eu un diagnostic pathologique de S-UBS et deux ont reçu un diagnostic de mélanome. Nous avons ensuite analysé les données pathologiques pour rechercher des changements dans le diagnostic lors de l’examen de la pathologie par un expert. Dans cette série de trente patients, deux (6 à 7%) ont présenté des changements de diagnostic. Six autres patients ont été notés comme des cas très difficiles d’un point de vue pathologique et ont demandé un deuxième avis avant d’établir un diagnostic final.

Graphique encadré de la figure 2 du délai jusqu’au diagnostic final (en mois) lors de la comparaison des lésions dépourvues de pigment foncé et initialement diagnostiquées comme une verrue par rapport à celles non diagnostiquées. *, P = 0,00011.

Tous les patients ont été considérés pour un traitement par interféron alpha, une pratique courante en oncologie pédiatrique au cours de cette période d’étude basée sur la littérature adulte démontrant un avantage de survie (16). Vingt-six patients ont reçu un traitement par interféron alpha. Les quatre patients qui n’ont pas reçu d’interféron comprenaient des patients avec le diagnostic final de MEP, un patient non conforme au suivi et un patient avec une progression rapide de la maladie. Les patients recevant un traitement par interféron alpha devaient recevoir 4 semaines d’interféron IV à forte dose (20 millions d’unités / m2, 5 jours par semaine) suivies de 48 semaines d’interféron sous-cutané à faible dose (10 millions d’unités / m2, 3 jours par semaine). Les effets secondaires notés documentés par le traitement par interféron comprenaient, sans s’y limiter, des fièvres, des frissons, des myalgies, des maux de tête, des nausées, de la fatigue, une perte de poids, une transaminite, une perte de cheveux, des troubles de l’humeur, une paralysie de Bell et des douleurs. Des ajustements de dose d’interféron ou l’arrêt du traitement dans notre population de patients ont été mis en œuvre pour les effets secondaires, notamment la neutropénie, la thrombocytopénie et la dépression / anxiété (troubles de l’humeur). Le nombre de patients atteints de ces effets indésirables et leur degré de gravité (sur la base de Critères terminologiques communs pour les événements indésirables, CTCAE) sont indiqués dans la figure 3. La majorité des réductions de dose se sont produites au cours du traitement par interféron à forte dose (les quatre premières semaines). Cinq patients ont présenté des études thyroïdiennes anormales, mais aucune n’a nécessité de modifications posologiques. Comme indiqué à la figure 4A, 7 des 13 patients ayant reçu un diagnostic de mélanome et 14 des 15 patients atteints de S-UBS ont terminé 52 semaines de traitement par interféron sans réduction de dose ni arrêt du médicament.

Figure 3 Nombre de patients présentant des toxicités de grade 3 et 4 selon les Critères terminologiques communs pour les Événements indésirables (CTCAE) pendant le traitement par interféron.

Figure 4 Comparaison variable entre les patients avec un diagnostic confirmé de mélanome et une tumeur de Spitz atypique au potentiel biologique incertain (A). Tracé sans progression (B, P = 0.0136) et la survie globale (C, P = 0,0355) pour les patients atteints de mélanome et de tumeurs agressives de Spitz de signification biologique indéterminée (S-UBS) dans cette étude.

Nous avons ensuite examiné à la fois le fardeau des effets secondaires (en tenant compte de tous les aspects du traitement, y compris la prise en charge chirurgicale (25,26), les complications chirurgicales, le traitement par interféron, l’exposition aux radiations dues aux scans, etc.) et la survie globale des patients atteints de S-UBS par rapport aux patients atteints de mélanome dans notre population. Les patients atteints de MEP ont été exclus des analyses, étant donné la nature bénigne de ces lésions et le fait que ces patients n’ont pas reçu de traitement par interféron (comme discuté précédemment). La figure 4A compare les groupes mélanome et S-UBS pour les différences de variables, y compris le sexe du patient, les caractéristiques des lésions, la prise en charge chirurgicale, les complications post-chirurgicales, d’autres lésions cutanées biopsiées, le traitement par interféron, d’autres complications de traitement, les analyses de surveillance et les résultats. Il y avait une répartition uniforme des cas masculins et féminins dans chaque groupe. En ce qui concerne les caractéristiques des lésions, des démangeaisons ont été rapportées plus fréquemment chez les patients diagnostiqués avec un mélanome par rapport à S-UBS (6 patients contre 1, respectivement). Les complications chirurgicales, y compris le lymphœdème, la formation de cicatrices et la douleur, étaient comparables entre les deux groupes. Les deux groupes présentaient un nombre similaire de lésions subséquentes biopsiées, aucune ne révélant de mélanome. Sept patients sur 13 (~ 54%) des patients atteints de mélanome et 14 patients sur 15 (~ 93%) de S-UBS ont suivi 52 semaines de traitement par interféron sans interruption (réduction de la dose ou arrêt du médicament). Deux patients atteints de S-UBS ont été hospitalisés pour des infections alors que les lignes PICC étaient en place (au moment du traitement par interféron à forte dose). La surveillance de la maladie avec des scans a révélé une grande variabilité à la fois dans le nombre et le type de scans commandés. Cela semblait être dû à la préférence individuelle du médecin. Lors d’analyses effectuées à la fin du traitement par interféron, un patient atteint de mélanome présentait de nouvelles lésions pulmonaires, confirmées plus tard comme une nouvelle maladie métastatique. Aucun des scans obtenus chez les patients atteints de S-UBS n’était positif pour la maladie / de nouvelles lésions.

Enfin, nous avons examiné la survie sans progression et la survie globale en fonction du diagnostic. Une différence significative entre la survie sans progression (Figure 4B) et la survie globale (Figure 4C) a été notée, le groupe S-UBS n’ayant aucun patient présentant une progression (P = 0,0136) ou un décès (P = 0,0355), tandis que le groupe mélanome avait une progression de quatre patients, dont trois sont finalement décédés de la maladie. Aucun des patients ayant un diagnostic retardé en raison d’une apparence « verrue » de leurs lésions n’a progressé ou n’est décédé (encore une fois, ce groupe comprenait à la fois des patients atteints de mélanome et des patients atteints de S-UBS). L’un des patients dont le diagnostic pathologique était particulièrement difficile dès le départ (et nécessitait un examen pathologique par un expert pour établir un diagnostic final) était l’un des trois décédés.

Discussion

Les patients pédiatriques atteints de S-UBS agressif et de mélanome continuent d’être une population de patients rare et très difficile. Compte tenu de la possibilité de syndromes de cancer familial chez ces patients (un identifié dans cette étude), un historique détaillé du cancer doit être obtenu. Avec la présence d’effets secondaires évidents des interventions médicales et chirurgicales entourant le diagnostic et le traitement des mélanomes pédiatriques et de la S-UBS, il est d’une importance cruciale de prévenir autant que possible les retards de diagnostic afin de minimiser le nombre d’interventions nécessaires et de trier avec précision ces patients dès le départ. Cette étude a révélé que dans notre population de patients pédiatriques, les lésions mal étiquetées et traitées comme des verrues entraînent un retard important dans le diagnostic. Bien qu’il s’agisse d’un diagnostic visuel difficile, les verrues ont généralement des capillaires thrombosés et interrompent les lignes cutanées, tandis que les lésions plus préoccupantes présentent souvent des caractéristiques de « drapeau rouge » telles que des démangeaisons. Cette apparence « verrue » ne fait pas de distinction entre les mélanomes et les S-UBS. Bien qu’aucun de ces patients diagnostiqués à tort comme des verrues ne soit décédé, il est possible que, si elle était diagnostiquée plus tôt, la maladie n’ait pas été aussi élevée et que ces patients aient pu être épargnés par certaines interventions (dissection supplémentaire des ganglions lymphatiques, traitement par interféron ou exposition à des radiations pour la détection ou la surveillance de la maladie). Nous pensons que la formation continue des fournisseurs de soins primaires sur de telles lésions pourrait être une intervention clé pour éviter les retards. Comme les verrues sont beaucoup plus fréquentes que le mélanome en pédiatrie, nous proposons que si les verrues présentent une absence de réponse correspondante au traitement, une croissance des lésions, des saignements ou des démangeaisons, ces patients soient rapidement biopsiés avant de poursuivre le traitement contre les verrues.

Un deuxième problème a été noté : l’erreur de diagnostic pathologique initiale ou l’incertitude diagnostique entourant ces cas. Huit des trente cas (~ 27%) ont été documentés comme des cas de pathologie difficiles et ont entraîné des changements dans le diagnostic. Ce fait met en évidence le fait qu’il est essentiel dès le départ que l’examen des cas par des experts soit recherché dans ces cas pédiatriques.

Un point de prise en charge des patients qui a été découvert lors de notre analyse est la grande variabilité des types et de la fréquence des analyses pour surveiller cette cohorte de patients. Alors que certains patients n’ont reçu des scans qu’à l’avance, à mi-chemin et à la fin du traitement, d’autres patients ont subi des scans à des intervalles plus fréquents. Les patients ont été suivis avec des radiographies thoraciques, des tomodensitogrammes, des TEP ou une combinaison de ceux-ci. Un seul patient ayant reçu un diagnostic de mélanome présentait de nouvelles lésions métastatiques asymptomatiques qui ont été notées lors de l’analyse de fin de traitement uniquement. Il y a un manque de consensus dans la littérature pédiatrique concernant le type et la fréquence des scans chez ces patients. Étant donné qu’en général, la limitation de l’exposition aux rayonnements chez les enfants est une priorité et que les patients atteints de S-UBS réussissent bien et n’auraient probablement pas besoin d’analyses pour la surveillance à aucun moment, la formation de recommandations consensuelles pour l’imagerie dans cette population de patients sera une priorité future.

Avec la controverse entourant l’agressivité des lésions spitzoïdes, les données de survie obtenues à partir de notre étude à centre unique suggèrent que même les patients présentant une S-UBS histologiquement agressive / ganglionnaire positive ont des résultats très favorables et le rôle de la thérapie adjuvante ainsi que de l’imagerie pour la surveillance chez ces patients doit être examiné à l’avenir dans une étude multi-institutionnelle prospective. D’autre part, les vrais mélanomes pédiatriques ont montré un comportement clinique agressif et une mortalité similaires à celles de leurs homologues adultes malgré un traitement par interféron (27). De nouvelles approches expérimentales sont désespérément nécessaires et les agents récemment approuvés pour le mélanome adulte, y compris les inhibiteurs de B-RAF, les inhibiteurs de MEK, les inhibiteurs de CTLA-4 et les inhibiteurs de PD-1 (28-30) doivent être testés soit en monothérapie, soit en association.

Remerciements

Aucun.

Note de bas de page

Conflits d’intérêts : Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Déclaration d’éthique: La base de données « Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer » approuvée par le Conseil d’examen institutionnel (IRB) (HUM00050014) de l’Université du Michigan en oncologie pédiatrique a été interrogée (numéro d’approbation de l’étude IRB HUM00117410) pour tous les cas de mélanome pédiatrique et de lésions mélanocytaires atypiques à haut risque renvoyés à notre clinique pour examen d’un traitement adjuvant (les critères d’inclusion comprenaient une maladie minimale de stade III au moment du diagnostic selon les lignes directrices sur le mélanome du National Comprehensive Cancer Network, version 3.2015, ou équivalent pour les lésions spitzoïdes avec biopsies ganglionnaires sentinelles positives) sur une période de 13 ans.

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