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De nouveaux médicaments Visent à vaincre la résistance tumorale aux inhibiteurs de l’EGFR

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Ces dernières années, de nombreuses personnes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ont été traitées avec succès avec des médicaments appelés inhibiteurs de l’EGFR. Mais au fil du temps, la plupart des patients développent une résistance et les médicaments cessent de fonctionner. Les chercheurs travaillent dur pour développer de nouveaux médicaments pour aider les patients qui ne peuvent plus être traités avec des inhibiteurs de l’EGFR.

Les inhibiteurs de l’EGFR tirent leur nom d’un gène appelé EGFR. De nombreuses tumeurs cancéreuses du poumon ont des mutations dans ce gène. Ces mutations convertissent l’EGFR d’un gène normal en un gène cancéreux qui initie et favorise la croissance du cancer. Environ 10% à 15% des patients blancs et 30% à 35% des patients asiatiques atteints de CPNPC présentent des mutations de l’EGFR.

Des médicaments ciblant l’EGFR mutant ont été développés dans l’espoir que le blocage de son activation arrêtera, ou du moins ralentira, la croissance des tumeurs. Ces efforts ont été couronnés de succès, à tel point que des médicaments comme l’erlotinib (Tarceva) ont été approuvés par les agences gouvernementales de santé comme traitement de première intention du cancer du poumon métastatique mutant EGFR. Cela signifie que, plutôt que d’utiliser une chimiothérapie pour les patients dont les tumeurs présentent des mutations EGFR, un oncologue prescrira très probablement Tarceva.

La plupart des patients répondent à Tarceva, leurs tumeurs rétrécissant voire devenant indétectables. Cependant, cet effet est temporaire. La plupart des tumeurs reviennent et la plupart d’entre elles sont « équipées » d’une nouvelle mutation de l’EGFR, connue sous le nom de T790M. T790M se développe en réponse à Tarceva et rend la protéine EGFR désormais double mutante invincible à ce médicament. L’EGFR T790M continue de « stimuler » la croissance tumorale et les métastases malgré la prise orale de Tarceva par un patient.

Les sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques développent actuellement des médicaments qui pourraient inhiber l’EGFR-T790M. Des rapports d’étape récents suggèrent que cet effort commence à atteindre son objectif. L’un des médicaments les plus avancés est le rociletinib (CO-1686), de Clovis Oncology. En 2014, le rociletinib a reçu la désignation de  » thérapie révolutionnaire  » de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Cela signifie que l’examen et l’approbation seront accélérés afin que le rociletinib puisse atteindre plus rapidement les patients aux États-Unis, en dehors des essais cliniques.

La désignation de thérapie révolutionnaire était basée sur les résultats d’un essai clinique de phase I / II. L’essai a inclus 62 patients (22 avec une mutation T790M confirmée) qui avaient déjà reçu et échoué en moyenne trois lignes de traitement différentes, y compris deux médicaments ciblés par l’EGFR comme Tarceva. Après le traitement par rociletinib, les tumeurs ont diminué ou sont devenues indétectables chez 64% des patients. En tenant compte des patients dont la maladie s’est stabilisée, un total de 91% a eu un avantage clinique. L’effet secondaire le plus courant était l’élévation de la glycémie, mais cela pouvait être contrôlé avec des médicaments comme la metformine ou l’insuline. Les patients atteints de mutations T790M ont connu une médiane de plus de 10 mois sans aggravation de leur cancer — un succès évident pour un groupe de patients sans autres options de traitement.

Clovis parraine actuellement quatre essais cliniques avec le rociletinib: l’un concerne les patients qui ont déjà reçu un traitement par Tarceva ou d’autres inhibiteurs de l’EGFR (gefitinib, dacomitinib ou afatinib) et qui ont développé la mutation T790M (NCT02147990). Un grand essai de phase III, NCT02322281 (l’inscription commence bientôt), comparera le rociletinib à la chimiothérapie chez des patients qui ont également développé une résistance aux inhibiteurs de l’EGFR. (Cet essai est randomisé, ce qui signifie que les patients n’auront pas à choisir s’ils reçoivent du rociletinib ou un traitement standard à des fins de comparaison.) Deux autres essais sont destinés à des patients présentant des mutations de l’EGFR, mais n’ayant pas encore été traités par des inhibiteurs de l’EGFR (NCT02186301 et NCT02186301).

Clovis a de la concurrence. Le médicament concurrent d’AstraZeneca, l’AZD9291, a été décrit lors de la réunion de la Société Européenne d’oncologie médicale (ESMO) l’année dernière. Dans un essai clinique, les tumeurs ont diminué ou sont devenues indétectables chez 61% des 127 patients atteints d’un CPNPC avancé muté au T790M. Ces bonnes réponses ont duré une médiane de 8,2 mois. AZD9291 est actuellement testé dans plusieurs essais pour le CPNPC, à la fois en tant qu’agent unique (NCT02296125) et en association avec d’autres médicaments (NCT02143466, NCT02179671).

Un troisième médicament ciblé par le T790M, l’ASP8273 (d’Astellas Pharma), est plus en retard dans le développement. Jusqu’à présent, les seuls résultats de test disponibles concernent un petit groupe de patients. Les tumeurs ont diminué chez sept des neuf patients présentant des mutations EGFR et T790M. Les effets secondaires comprenaient la diarrhée et les nausées. Ces résultats préliminaires proviennent d’un essai de phase I/II en cours au Japon (NCT02192697). Un essai de phase I aux États-Unis, NCT02113813, recrute également des patients.

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