Articles

lapsipotilaan melanooma ja aggressiiviset Spitz–kasvaimet: retrospektiivinen diagnostiikka, altistus ja tulosanalyysi

Posted by admin

Johdanto

melanooma on edelleen harvinainen mutta vakava lastentauti, jonka esiintyvyys vaihtelee 0, 3-2%: sta kaikista diagnosoiduista melanoomista riippuen tutkimuksesta ja tutkituista potilasryhmistä (prepubertaali vs. puberteetti) (1, 2). Todelliset lapsipotilaiden melanoomat ja melanosyyttiset leesiot, kuten Spitz-kasvaimet, joilla on määrittelemätön biologinen merkitys (s-UBS), ovat harvinaisia ja aiheuttavat useita kliinisiä haasteita tällaisten leesioiden diagnosoinnissa ja hoidossa (3-8). Vaikka” klassiset ”aikuisten melanoomat noudattavat standardia” ABCDE ” (epäsymmetria, epäsäännölliset rajat, värivaihtelu, suuri halkaisija ja kehittyvät), lapsipotilaiden melanoomat voivat usein olla värittömiä (9), lainaamalla mahdollisiin haasteisiin alkuperäisen vaurion tunnistamisessa ensisijaisessa hoitoympäristössä.

vaikka on epäilty, että S-UBS käyttäytyy eri tavalla/vähemmän pahanlaatuisella tavalla kuin todelliset melanoomat (4, 10, 11), lasten Spitz-leesioiden joukon aggressiivisuudesta on edelleen paljon kiistaa. Sentinel imusolmukebiopsia vaikeista / epämääräisistä leesioista on yksi lisäosa, jolla arvioidaan leesion aggressiivisuutta (12), ja se on standardi käytäntö monissa laitoksissa. Viime aikoina uudet molekyylitutkimukset ovat paljastaneet, että vähemmistö Spitz-kasvaimista on vahvistunut kromosomissa 11P (13) ja yleisemmin on HRAS verrattuna BRAF-tai NRAS-mutaatioihin, jotka ovat yleisesti nähtävissä melanoomassa (4,14). Vaikka nämä voivat auttaa ohjaamaan diagnostista päätöksentekoa, ne ovat jälleen läsnä vain vähemmistö tapauksista.

koska Spitzin leesioiden/spitzoidimelanooman aggressiivisuutta on vaikea määrittää, lapsipotilaat, joilla oli positiivinen sentinel-solmun koepala, on hoidettu suurelta osin samalla tavalla saman vaiheen melanoomaa tutkittaessa. Alkuvaiheen interventioilla leikkauksesta / imusolmukeleikkauksesta interferonihoitoon on useita haittavaikutuksia, joista osa on pitkäkestoisia, mukaan lukien mielialahäiriöt ja kilpirauhasen vajaatoiminta (15). Alfainterferonia on tarjottu rutiininomaisesti lapsipotilaille, joilla on vaiheen III/korkean riskin leesioita perustuen aikuisviihdekirjallisuudesta saatuihin tietoihin, jotka osoittavat elinajan edun interferonia saavilla aikuisilla melanoomapotilailla (16, 17). Tämä kuitenkin eroaa vaiheen III melanoomahoidosta aikuisilla, joille interferonia ei tyypillisesti anneta, sillä interferonilla on merkittävä haittavaikutusprofiili ja vähäinen hyöty tässä tilanteessa. Lapsipotilaat sietävät interferonihoitoa yleensä paremmin kuin aikuiset (9).

lapsipotilaiden melanooman yleinen esiintyvyys lisääntyy vuosittain noin 2% (18) ja diagnoosin viivästyminen saattaa johtaa taudin etenemiseen ja etäpesäkkeisiin, jotka vaativat aggressiivisia, invasiivisia lääketieteellisiä toimenpiteitä, joten näiden leesioiden varhainen ja tarkka tunnistaminen on välttämätöntä. Lisäksi toimenpiteet pienemmän riskin lapsipotilaiden tunnistamiseksi ja toimenpiteiden minimoimiseksi voisivat auttaa vähentämään pitkäaikaissairastavuutta. Tässä retrospektiivisessä tutkimuksessa pyrittiin selvittämään tekijöitä, jotka johtavat diagnoosin viivästymiseen, sivuvaikutuksiin ja altistumiseen hoidon aikana sekä kokonaiselossaoloon tässä potilasryhmässä. Lisäksi tämän analyysin avulla pyrimme tunnistamaan toimintakohdat, joita voidaan käyttää tulevissa tutkimuksissa diagnostisen prosessin parantamiseksi ja sivuvaikutusten/altistusten rajoittamiseksi tässä potilasryhmässä.

Methods

Study design

the Institutional Review Board (IRB) approved (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology ”Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer” database was queried (IRB study approval number HUM00117410) for all cases of pediatric melanocytic leesions referred to our clinic for consideration of adjuvant therapy (inclusion criteria mukana vähintään vaiheen III tauti diagnoosin mukaan National Comprehensive Cancer Network melanooma ohjeet, versio 3.2015, tai vastaava spitzoid leesioiden kanssa positiivinen sentinel imusolmuke koepaloja )yli 13 vuoden ajan. Retrospektiivinen kaavio tarkastelu näistä tapauksista tehtiin, jotta voidaan käsitellä erityisiä parametreja ja tuloksia näillä potilailla, mukaan lukien esittää ominaisuuksia, ikä, sukupuoli, etnisyys, leesioiden sijainti, aika vanhempien huolta totesi esittämistä PCP, aika PCP esitys lopulliseen diagnoosiin, histologia, genomitiedot, Clark tasolla, Breslow syvyys, vaihe, ulkopuolella patologinen diagnoosi, lopullinen patologinen diagnoosi kun asiantuntija dermatopatology review meidän laitos, imusolmuke tila, kirurgiset toimenpiteet, läsnäolo lymfedeema – (lymfaödeema), läsnäolo arpi tai keloidi, muut kirurgiset komplikaatiot, saatu hoito, interferonihoidosta aiheutuvat haittavaikutukset, PJP-estolääkityksen käyttö, muut iholeesiot, joista otettiin koepala diagnoosin jälkeen, diagnoosin jälkeiset skannaukset, suvunjatkaminen ja potilaan tämänhetkinen tila. Potilastiedot poistettiin ja pidettiin luottamuksellisina Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) – standardien mukaisesti. Potilaat tarkoitettu meidän klinikka koskevat leesiot / imusolmuke positiivisuus, mutta todettiin meidän monitieteinen tiimi on lopullinen diagnoosi pigmentoitunut epitelioidi melanocytoma (PEM, n=2) suljettiin pois lopullisista eloonjäämisanalyysit koska tunnettu hyvänlaatuinen tietenkin näiden leesioiden. PEM-potilaat eivät myöskään saaneet interferonihoitoa.

tilastolliset menetelmät

Wilcoxon rank-sum-testiä käytettiin vertailemaan aikaa lopulliseen diagnoosiin kahden ryhmän välillä (ensin diagnosoitiin syylä vs pois lukien syylä primaaridiagnoosi). Potilaan kokonaiselossaoloaika määriteltiin diagnoosin päivämäärästä minkä tahansa syyn aiheuttamaan kuolemaan. Tiedot sensuroitiin viimeisessä seurannassa potilailta, jotka olivat analyysihetkellä vielä elossa. Taudin etenemisvapaa elinaika määriteltiin diagnoosin päivämäärästä taudin etenemisen tai kuoleman aikaisempaan päivämäärään. Eloonjäämiskäyrät muodostettiin Kaplan-Meier-menetelmällä ja eloonjäämiseroja arvioitiin log-rank-testillä. Tilastollinen merkitsevyys määriteltiin P<0, 05. Kaikki analyysit tehtiin SAS 9.4-ohjelmistolla.

tulokset

Michiganin yliopiston pediatrisen hematologian ja onkologian osasto näki 30 lapsipotilasta vuosina 2000-2013, joilla oli iholeesioita, jotka sisälsivät seuraavat patologiset diagnoosit: aggressiivinen epätyypillinen Spitzin kasvain, jolla oli epävarma biologinen potentiaali (~50%), melanooma (~23%), nodulaarinen melanooma (10%), pinnallisesti leviävä melanooma (~7%), PEM (~7%) ja muut (~3%). Patologisten alatyyppien erittely ja muut potilaiden demografiset tiedot on esitetty yksityiskohtaisesti (kuva 1).

Kuva 1 potilasjoukko tässä tutkimuksessa mukana olleiden 30 lapsipotilaan väestötiedot vuosilta 2000-2013.

lyhyesti, miesten ja naisten välillä oli lähes tasainen jakauma (1-1, 14), joka on yhdenmukainen lapsipotilaiden melanoomien (18) SEER-tietojen (Surveillance, Epidemiology, and End Results) kanssa. Suurin osa (noin 83%) potilaista oli valkoihoisia, ja arvioitu keski-ikä diagnoosihetkellä oli 11 vuotta. Pää ja kaula (~53%) ja raajaan (~33%) olivat yleisin paikka ensisijainen vaurioita. Koska noin 10% melanoomat uskotaan olevan perinnöllinen (19) ja on raportoitu familiaalinen syöpä oireyhtymät mukaan lukien melanooma, analysoimme myös dokumentoitu sukuhistorioita asiaankuuluvien järjestöjen kuten muiden perheenjäsenten melanooma, haimasyöpä , rintasyöpä ja mesoteliooma (21,22) (Taulukko 1). Useimmilla tämän tutkimuksen potilailla ei ollut merkittävää suvussa esiintyvää familiaalisen syövän oireyhtymään viittaavaa, mutta yksi familiaalinen oireyhtymä havaittiin 30: stä tarkastellusta potilaasta. Tämä perhe ohjattiin genetiikan jatkokäsittelyyn riskinarviointia ja pitkäjänteistä hoitoa varten. Tässä tutkimuksessa ei havaittu selvää yhteyttä saatuihin perhehistorioihin eikä potilaiden hoitotuloksiin. Tässä tutkimuksessa oli mukana 29: n 30 lapsipotilaan perhehistoriatiedot, koska jäljelle jäänyt potilas oli adoptoitu, joten sukuhistoriaa ei ollut saatavilla.

Taulukko 1 suvussa esiintynyt syöpä potilasjoukossa
koko taulukko

analysoituamme iholeesion alustavia piirteitä havaitsimme, että leesion kasvu, verenvuoto ja kutina olivat yleisimmät syyt siihen, miksi lapset vietiin lastenlääkärille arvioitaviksi. Toisin kuin” klassinen ” tumma pigmentoitu leesiot, melanoomat voivat myös esittää amelanoottisia tai lihanvärisiä leesioita sekä lasten ja aikuisten populaatioissa. Kuudella kolmestakymmenestä potilaastamme oli tällaisia vaurioita, joista puuttui pigmenttiä, ja nämä kuusi vauriota diagnosoitiin kaikki aluksi väärin syyliksi. Potilaat, joilla on amelanoottisia vaurioita hoidettiin useita kierroksia syylä hoitoja, kuten nestemäistä typpeä ennen biopsia tehdään. Potilasryhmässämme alustava väärä diagnoosi johti merkittäviin viiveisiin melanooman tai epätyypillisten melanoottisten vaurioiden diagnosoinnissa verrattuna vaurioihin, joita ei ole merkitty syyläksi perusterveydenhoidon yhteydessä (P=0.00011, Kuvio 2). Amelanoottiryhmässä diagnoosin viivästymisen mediaaniaika oli yli 9 kuukautta. Niistä potilaista, joilla oli alun perin kliinisesti diagnosoitu syyliä, neljällä oli patologinen diagnoosi S-UBS ja kahdella melanooma. Seuraavaksi analysoimme patologiset tiedot etsiäksemme muutoksia diagnoosissa patologisen arvion jälkeen. Tässä kolmenkymmenen potilaan sarjassa kahdella (6-7%) oli muutoksia diagnoosissa. Kuusi muuta potilasta todettiin patologisesta näkökulmasta erittäin haastaviksi tapauksiksi, ja he pyysivät toista lausuntoa ennen lopullisen diagnoosin tekemistä.

kuva 2 laatikko tontti aikaa lopullisen diagnoosin (kuukausina) verrattaessa vaurioita puuttuu tumma pigmentti ja aluksi diagnosoitu syylä vs. ei. * , P=0, 00011.

kaikille potilaille annettiin alfainterferonihoitoa, mikä on yleinen käytäntö lasten onkologiassa tällä tutkimusjaksolla perustuen aikuisviihdekirjallisuuteen, joka osoittaa eloonjäämisedun (16). 26 potilasta sai alfainterferonihoitoa. Neljä potilasta , jotka eivät saaneet interferonia, oli potilaita, joilla oli lopullinen PEM-diagnoosi, potilas, joka ei ollut seurantatietojen mukainen, ja yksi potilas, jolla tauti eteni nopeasti. Alfainterferonihoitoa saaville potilaille suunniteltiin annettavan 4 viikkoa suuriannoksista interferonia laskimoon (20 miljoonaa yksikköä/m2, 5 päivää viikossa) ja sen jälkeen 48 viikkoa pieniannoksista ihonalaista interferonia (10 miljoonaa yksikköä/m2, 3 päivää viikossa). Interferonihoidosta dokumentoituja haittavaikutuksia olivat muun muassa kuume, vilunväristykset, lihaskipu, päänsärky, pahoinvointi, väsymys, painon lasku, transaminiitti, hiustenlähtö, mielialahäiriöt, Bellin halvaus ja kipu. Interferoniannosta muutettiin tai hoito keskeytettiin potilasryhmässämme haittavaikutusten kuten neutropenian, trombosytopenian ja masennuksen/ahdistuneisuuden (mielialahäiriöiden) vuoksi. Näiden haittavaikutusten kokemien potilaiden lukumäärä ja vaikeusasteet (haittavaikutusten yleisen terminologian kriteerien mukaan, CTCAE) ovat kuvassa 3. Suurin osa annoksen pienentämisestä tapahtui suuriannoksisen interferonihoidon aikana (neljän ensimmäisen viikon aikana). Viidellä potilaalla havaittiin kilpirauhasen toiminnassa poikkeavia tutkimuksia, mutta yhdelläkään ei tarvinnut muuttaa annosta. Kuten kuviossa 4A todettiin, 7 potilasta 13: sta, joilla diagnosoitiin melanooma, ja 14 potilasta 15: stä S-UBS-potilaalla, jatkoivat 52 viikon interferonihoitoa ilman annoksen pienentämistä tai lääkityksen lopettamista.

kuva 3 niiden potilaiden lukumäärä, joilla esiintyi interferonihoidon aikana haittavaikutusten (CTCAE) 3.ja 4. asteen toksisuuksia koskevia yleisiä Terminologiakriteereitä.

Kuva 4 muuttuva vertailu niiden potilaiden välillä, joilla on vahvistettu melanoomadiagnoosi, verrattuna epätyypilliseen Spitz-kasvaimeen, jonka biologinen potentiaali on epävarma (A). Progressiovapaan (B, P=0.0136) ja kokonaiselinajan (C, P=0, 0355) melanoomapotilailla ja aggressiivisilla Spitz-kasvaimilla, joiden biologista merkitystä ei ole määritelty (s-UBS) tässä tutkimuksessa.

tämän jälkeen tarkastelimme sekä haittavaikutustaakkaa (ottaen huomioon kaikki hoidon näkökohdat, mukaan lukien kirurginen hoito (25, 26), leikkauskomplikaatiot, interferonihoito, skannauksesta johtuva säteilyaltistus jne.) ja S-UBS-potilaiden kokonaiselinaika verrattuna melanoomapotilaisiin väestössämme. PEM-potilaat suljettiin pois analyyseistä näiden leesioiden hyvänlaatuisen luonteen vuoksi ja koska nämä potilaat eivät saaneet interferonihoitoa (kuten aiemmin on mainittu). Kuvassa 4A verrataan melanooman ja S-UBS: n ryhmiä muuttujien eroihin, kuten potilaan sukupuoleen, leesion ominaisuuksiin, kirurgiseen hoitoon, leikkauksen jälkeisiin komplikaatioihin, muihin iholeesioihin, joista otettiin koepala, interferonihoitoon, muihin hoitokomplikaatioihin, valvontakuvauksiin ja tuloksiin. Miesten ja naisten tapaukset jakautuivat tasaisesti kummassakin ryhmässä. Leesion ominaisuuksien osalta kutinaa raportoitiin yleisemmin potilailla, joilla oli diagnosoitu melanooma, verrattuna S-UBS: ään (6 vs. 1 potilas). Kirurgiset komplikaatiot mukaan lukien lymfedeema – (lymfaödeema), arpien muodostuminen ja kipu olivat vertailukelpoisia kahden ryhmän välillä. Molemmissa ryhmissä oli saman verran myöhempiä leesioita, joista yksikään ei paljastanut melanoomaa. Seitsemän potilasta 13: sta (~54%) melanoomapotilaasta ja 14 potilasta 15: stä (~93%) S-UBS: stä jatkoivat 52 viikon interferonihoitoa keskeytyksettä (annoksen pienentäminen tai lääkityksen lopettaminen). Kaksi S-UBS-potilasta joutui sairaalaan infektioiden vuoksi PICC-linjojen ollessa paikoillaan (suuriannoksisen interferonihoidon aikoihin). Taudin seuranta skannauksilla paljasti suurta vaihtelua sekä tilattujen kuvien määrässä että tyypissä. Tämä näytti johtuvan yksittäisten lääkäreiden mieltymyksistä. Interferonihoidon lopussa tehdyissä kuvissa yhdellä melanoomapotilaalla havaittiin uusia keuhkoleesioita, jotka myöhemmin vahvistettiin uudeksi metastaattiseksi sairaudeksi. Yhdessäkään S-UBS-potilailla tehdyissä kuvauksissa ei havaittu sairauksia/uusia leesioita.

lopuksi tarkastelimme taudin etenemisvapaata ja kokonaiselossaoloa diagnoosin perusteella. S-UBS-ryhmässä ei ollut yhtään potilasta, joilla tauti olisi edennyt (P=0, 0136) tai kuollut (P=0, 0355), kun taas melanoomaryhmässä neljä potilasta eteni ja kolme näistä lopulta menehtyi tautiin. Yksikään potilaista, joiden diagnoosi viivästyi” syylämäisen ” ulkonäön vuoksi, ei edennyt tai menehtynyt (jälleen tähän ryhmään kuuluivat sekä melanoomapotilaat että S-UBS-potilaat). Yksi potilaista, joiden patologinen diagnoosi oli erityisen haastava etukäteen (ja vaati patologisen asiantuntijan arvion lopullisen diagnoosin tekemiseksi), oli yksi kolmesta, joka menehtyi.

Keskustelu

aggressiivista S-UBS: ää ja melanoomaa sairastavat lapsipotilaat ovat edelleen harvinainen ja hyvin haastava potilasryhmä. Koska tällaisilla potilailla voi esiintyä familiaalisia syöpäoireyhtymiä (yksi tässä tutkimuksessa tunnistettu), on otettava yksityiskohtainen syöpähistoria. Kun läsnä on selkeitä sivuvaikutuksia sekä lääketieteellisistä ja kirurgisista toimenpiteistä, jotka ympäröivät lasten melanoomien ja S-UBS: n diagnoosia ja hoitoa, on ratkaisevan tärkeää estää diagnoosin viivästyminen mahdollisimman paljon, jotta minimoidaan tarvittavien toimenpiteiden määrä ja tarkasti triage nämä potilaat etukäteen. Tämä tutkimus osoitti, että meidän lapsipotilailla, leesiot väärin merkitty ja käsitelty syyliä johtaa merkittävään viiveeseen diagnoosin. Vaikka tämä on vaikea visuaalinen diagnoosi, tyypillisesti syyliä on trombosed kapillaareja ja keskeyttää ihon linjat, kun taas enemmän koskevat vaurioita usein ”punainen lippu” ominaisuuksia, kuten kutinaa. Tämä ”syylä kaltainen” ulkonäkö ei syrji melanoomat ja S-UBS. Vaikka yksikään näistä potilaista, jotka diagnosoitiin väärin syyliksi, ei kuollut, on mahdollista, että jos tauti diagnosoitiin aiemmin, sitä ei ehkä ole esiintynyt niin paljon ja nämä potilaat ovat voineet säästyä joitakin toimenpiteitä (lisää imusolmukkeiden dissektio, interferonihoito, tai säteilyaltistus skannaa taudin toteamiseen tai seurantaan). Mielestämme perusterveydenhuollon tarjoajien jatkuva valistus tällaisista vaurioista voisi olla keskeinen keino viiveiden estämiseksi. Koska syyliä ovat paljon yleisempiä kuin melanooma pediatrics, ehdotamme, että jos syyliä on vastaava vasteen puute hoidon, vaurio kasvu, verenvuoto, tai kutina, että nämä potilaat nopeasti biopsied ennen jatkuvaa syylä hoito.

toinen huomattava seikka oli näihin tapauksiin liittyvä alustava patologinen diagnoosi tai diagnostinen epävarmuus. Kahdeksan kolmestakymmenestä tapauksesta (~27%) dokumentoitiin haastaviksi patologisiksi tapauksiksi ja ne johtivat joihinkin muutoksiin diagnoosissa. Tämä seikka korostaa sitä, että näissä pediatrisissa tapauksissa on ensiarvoisen tärkeää pyytää asiantuntija-apua.

analyysissamme havaittiin potilashallintapiste, joka on suuri vaihtelu tämän potilasjoukon seurannassa käytettävien skannausten tyypeissä ja tiheydessä. Jotkut potilaat saivat skannauksen vain etukäteen, hoidon puolivälissä ja hoidon lopussa, kun taas toiset potilaat skannattiin tiheämmin väliajoin. Potilaita seurattiin rintakehän röntgenkuvilla, tietokonetomografialla, PET-kuvauksella tai jollakin näiden yhdistelmällä. Vain yhdellä melanoomadiagnoosin saaneella potilaalla oli oireettomia uusia metastasoituneita leesioita, jotka havaittiin vasta hoidon lopussa tehdyssä kuvauksessa. Lapsipotilaiden kirjallisuudessa ei ole yksimielisyyttä näiden potilaiden skannaustyypistä ja-tiheydestä. Koska yleisesti ottaen lasten säteilyaltistuksen rajoittaminen on ensisijaisen tärkeää ja koska S-UBS-potilaat pärjäävät hyvin eivätkä todennäköisesti tarvitse missään vaiheessa skannausta seurantaan, konsensussuositusten muodostaminen kuvantamista varten tässä potilasryhmässä on tulevaisuudessa ensisijainen tavoite.

koska spitzoid-leesioiden aggressiivisuus on kiistelty, yhden keskuksen tutkimuksesta saadut elossaolotiedot viittaavat siihen, että jopa potilailla, joilla on histologisesti aggressiivinen/imusolmukepositiivinen S-UBS, tulokset ovat erittäin suotuisat ja liitännäishoidon sekä kuvantamisen rooli näiden potilaiden seurannassa on tutkittava tulevaisuudessa prospektiivisessa monilaitostutkimuksessa. Toisaalta todellisissa lapsipotilaiden melanoomissa ilmeni aggressiivista kliinistä käyttäytymistä ja samanlaista kuolleisuutta kuin aikuisilla interferonihoidosta huolimatta (27). Uusia tutkimusmenetelmiä tarvitaan kipeästi, ja aikuisten melanoomaan äskettäin hyväksytyt lääkeaineet, mukaan lukien B-RAF: n estäjät, MEK: n estäjät, CTLA-4: n estäjät ja PD-1: n estäjät (28-30), on testattava joko yksittäis-tai yhdistelmähoitona.

Kuittaukset

Ei Mitään.

alaviite

eturistiriidat: tekijöillä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

Eettinen Lausuma: Institutional Review Board (IRB) hyväksytty (HUM00050014) University of Michigan Pediatric Oncology ”Study of Long Term Outcome of Children and Young Adults with Cancer” tietokanta tiedusteltiin (IRB study hyväksyntänumero HUM00117410) kaikissa tapauksissa lapsipotilaiden melanooman ja korkean riskin epätyypillisten melanocytic leesioiden tarkoitettu klinikallemme harkittavaksi adjuvant therapy (sisällyttämiskriteerit mukana vähintään vaiheen III tauti diagnoosin mukaan National Comprehensive Cancer Network melanoomaohjeet, versio 3.2015, tai vastaava spitzoid leesioiden kanssa positiivinen sentinel imusolmuke koepaloja )yli 13 vuoden ajan.

Related Post

Leave A Comment