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Tetrasomía 18p: reporte de un caso y revisión de la literatura

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Antecedentes

El síndrome de tetrasomía 18p (Herencia Mendeliana en línea en el Hombre 614290) es un trastorno cromosómico muy raro que es causado por la presencia de isocromosoma 18p, que es un marcador supernumerario, compuesto por dos copias del brazo p del cromosoma 18.1 Aunque la mayoría de los casos de tetrasomía 18 son de novo, también se ha descrito la herencia familiar, en su mayoría de origen materno.2-4 Takeda et al4 describieron a una madre fenotípicamente normal con dos hijas tetrasómicas de 18p, una de las cuales era un feto muerto. Se creía que las hijas heredaban un cromosoma 18 normal del padre y un cromosoma 18 normal y un isocromosoma 18 de la madre. Además, Abelovich et al2 reportaron un caso en el que la madre era un mosaico de isocromosoma 18p(i18p) con manifestación leve del síndrome, y su hija, que tenía i18p en todas sus células, mostró una manifestación completa del síndrome con un sorprendente parecido a su madre. Boyle et al3 también presentaron datos sobre la herencia a través del mosaicismo gonadal materno en un caso de dos hermanastras maternas con isocromosoma 18p. Se ha postulado que el mecanismo del isocromosoma 18p está relacionado con la no disyunción de la meiosis II materna y la división errónea centromérica o el intercambio en forma de U.5 Clínicamente, esta afección se caracteriza principalmente por retrasos en el desarrollo, microcefalia, anomalías en el tono muscular y problemas de alimentación, además de características dismórficas.6 El diagnóstico se puede lograr mediante cariotipado de rutina o hibridación fluorescente in situ (FISH) mediante sondas específicas de centrómeros o microarray de hibridación genómica comparativa.6,7 Actualmente, no hay cura para este trastorno y el tratamiento es de apoyo, lo que implica un enfoque de equipo multidisciplinario, que incluye asesoramiento genético detallado y evaluación; evaluación oftalmológica periódica; derivación de oídos, nariz y garganta para el tratamiento de la otitis media; evaluación cardiológica con electrocardiografía y ecocardiografía; ecografía renal; evaluación ortopédica para el manejo de anomalías en los pies; monitoreo de cifosis y escoliosis; evaluación neurológica para convulsiones; evaluación gastroenterológica para retraso del crecimiento, estreñimiento y reflujo gastroesofágico; evaluación endocrinológica para estatura baja y deficiencia de hormona de crecimiento; fisioterapia y terapia ocupacional.

Desde su descubrimiento hace mucho tiempo, la descripción de este síndrome a nivel fenotípico ha sido escasa en la literatura. En este informe, presentamos la tetrasomía de novo 18p en un bebé saudí masculino con malformaciones cerebelosas y renales, además de las características dismórficas típicas. Revisamos la literatura sobre las características clínicas de la tetrasomía 18p y la comparamos con nuestro paciente.

Reporte de un caso

Características clínicas

Una mujer de 41 años de edad, gravida 9, para 7, abortus 1, fue remitida para pruebas genéticas (análisis cromosómico y FISH), ya que la ecografía en las exploraciones del segundo y tercer trimestre reveló múltiples anomalías en el feto, incluida la fosa posterior dilatada, ausencia de vermis, edema leve de la piel en la parte posterior del cráneo, corazón anormal (regurgitación y pared gruesa derecha ventrículo), e hidronefrosis bilateral. La posición del feto era cefálica. El proband fue producto de un parto vaginal espontáneo normal a término, diagnosticado antenatalmente como trisomía 18, e ingresado en la unidad de cuidados intensivos neonatales durante 2 semanas para una investigación adicional. El peso al nacer del bebé masculino fue de 3,2 g (percentil 25-50), altura, 46 cm (por debajo del percentil 3) y circunferencia de la cabeza 33,5 cm (percentil 10-25). Tenía las siguientes características dismórficas: orejas de posición baja, paladar arqueado alto intacto, puente nasal deprimido y micrognatia (Figura 1). Tenía dificultades para alimentarse e ictericia neonatal, que se resolvió después de unos días de vida. El bebé fue dado de alta a la 1 semana de edad en buenas condiciones. A la edad de 9 meses, los parámetros de crecimiento fueron los siguientes: longitud 67,5 cm (por debajo del percentil 3), peso 5 kg (por debajo del percentil 3) y circunferencia de la cabeza 42 cm (por debajo del percentil 3). Presentó rasgos dismórficos, incluyendo microcefalia, orejas giradas hacia abajo, sinofrios, nariz pellizcada, fúnebre largo, estrabismo, puente nasal deprimido, pliegue epicantal, micrognatia y línea del cabello anterior baja (Figura 1). El probanda mostró problemas de alimentación y retraso global del desarrollo en forma de retraso motriz grueso y fino (no podía sentarse ni sostener la cabeza). En su desarrollo, mostró las funciones y características de un bebé de 3 meses de edad. Tenía hipotonía central y cifosis. A los 3 años de edad, mostró un retraso severo y esperado en el desarrollo en términos de habilidades motoras gruesas y finas, ya que podía sentarse con apoyo y darse la vuelta, pero no podía gatear ni caminar y no tenía habla. En su desarrollo, mostró las funciones y características de un bebé de 6 meses. Tiene las mismas características dismórficas, neurológicas y esqueléticas con todos los parámetros de crecimiento por debajo del percentil 3.

Figura 1 (A) Características dismórficas del paciente, como nariz pellizcada, fúnebre largo y micrognatia; (B) imágenes de resonancia magnética cerebral que muestran agenesia parcial del vermis cerebeloso; (C) Análisis cromosómico de bandas G que muestran isocromosoma 18p (flecha).

La ecocardiografía mostró una comunicación interauricular grande de alto nivel secundario (6 mm) con derivación izquierda–derecha y un pequeño conducto arterioso persistente con derivación izquierda–derecha. La resonancia magnética cerebral (RM) reveló agenesia parcial del vermis cerebeloso (Figura 1), y la ecografía renal mostró hidrouréter bilateral e hidronefrosis. Además, el paciente también presentó reflujo vesicoureteral bilateral y testículos no descendidos bilaterales.

Análisis cromosómico y molecular

El análisis cromosómico de cordocentesis cultivada se realizó a las 32 semanas de embarazo y reveló cariotipo 47, XY,+mar con un cromosoma marcador libre adicional en todas las células examinadas (Figura 1). Investigaciones posteriores utilizando patrones de señal FISH revelaron la presencia de tres copias del centrómero del cromosoma 18 en todas las células examinadas con la posibilidad de isocromosoma 18p (Figura 1). El análisis cromosómico de los padres fue normal. El análisis postnatal de sangre periférica reveló un cariotipo de 47, XY, + i (18) (p10). Una investigación adicional por microarray de hibridación genómica comparativa confirmó el diagnóstico de tetrasomía 18p, ya que reveló una amplificación de al menos 15 Mb que se extendía desde la banda citogenética 18p11.32 a 18p11.21 (Arr18p11.32p11.21×4).

Aprobación ética y consentimiento para participar

El estudio fue aprobado por el comité de investigación del Centro Internacional de Investigación Médica Rey Abdullah en Riad, Arabia Saudita. Los padres del paciente dieron su consentimiento informado por escrito para la publicación de los detalles del caso y las imágenes que lo acompañaban.

Discusión

Una revisión exhaustiva de la literatura identificó una serie de características para los casos de tetrasomía 18p (Tabla 1, Recuadro 1). Comparamos nuestro caso con casos notificados anteriormente, y las características clínicas constantes de la tetrasomía 18p que se han presentado en todos los casos son retrasos en el desarrollo, deficiencias cognitivas y características dismórficas. Las características dismórficas típicas que se encuentran en la mayoría de los pacientes son el fúnebre largo, las orejas de implantación baja, las anomalías palatales, la clinodactilia, la microcefalia, la boca pequeña y la micrognacia.8 Nuestro paciente presentó las mismas características dismórficas, además de sinofrias leves (Figura 1), que no se reportó como una característica facial común para este síndrome.

Tabla 1 Resumen de las características fenotípicas de los casos con tetrasomía 18p en comparación con nuestro caso

Notas: Datos de estudios previos.2-5,7,8, 10-35 Consulte la Figura 1 para obtener más información sobre las características dismórficas.

Recuadro 1 Método de revisión de la literatura

Curiosamente, aunque las manifestaciones neurológicas constituyen la mayoría de las características clínicas de la tetrasomía 18p, los hallazgos de IRM cerebral no se notifican con frecuencia. Solo 16 de 108 pacientes se sometieron a una resonancia magnética cerebral. Aproximadamente el 70% de ellos mostraron hallazgos anormales. Las anomalías reportadas incluyeron cuerpo calloso delgado, atrofia cerebral y agrandamiento del ventrículo lateral.6 El paciente actual tenía agenesia parcial del vermis cerebeloso, que no se ha notificado previamente.

Las manifestaciones cardíacas no son infrecuentes en este trastorno y representan aproximadamente el 23% de todas las complicaciones (Tabla 1). El paciente presentado tenía una comunicación interauricular grande de segundo alto y un pequeño conducto arterioso persistente con derivación izquierda–derecha. Otras enfermedades cardíacas congénitas notificadas incluyen comunicación interventricular, estenosis pulmonar y anomalías valvulares.6,7,9,10 Además, el probanda tenía reflujo vesicoureteral bilateral y testículos no descendidos bilaterales. Las anomalías genitourinarias representan el 41% de todas las complicaciones e incluyen un riñón pequeño, criptorquidia, micropene e hipospadias.3,4,6 Otras características comunes incluyen microcefalia, estrabismo, dificultades de alimentación, ictericia neonatal, hipotonía, cifosis, escoliosis, otitis media recurrente, pérdida de audición, estreñimiento y retraso del crecimiento (Tabla 1). Las anomalías en los parámetros de laboratorio incluyen anomalías tiroideas, deficiencia de hormona de crecimiento e deficiencia de IgA.4,6

Lo ideal es que las implicaciones para el cuidado de la tetrasomía 18p se adapten a las necesidades específicas de las personas afectadas. Los niños con esta anomalía cromosómica comúnmente tienen trastornos de alimentación y dificultades para tragar que en muchos casos los ponen en riesgo de aspiración con alimentación oral, con posibles complicaciones pulmonares. También suelen mostrar retraso en el crecimiento, desnutrición y comidas estresantes prolongadas. Por lo tanto, el seguimiento regular y frecuente de los dietistas y las evaluaciones de deglución son obligatorios para evitar que estos niños presenten las complicaciones antes mencionadas. En varios pacientes, una sonda de alimentación, como una sonda de gastrostomía, sería una solución eficiente para niños con dificultades significativas para comer, beber y tragar, a fin de garantizar que reciban suficientes calorías. Además, el monitoreo de la audición y la visión es esencial. Además, la evaluación ortopédica, psicológica y neurológica frecuente es obligatoria para los niños afectados.6 El pronóstico de estos pacientes es incierto e insuficientemente discutido en la literatura. Si el niño es objeto de un seguimiento adecuado mediante atención multidisciplinaria, no hay motivo para una mortalidad prematura. Sin embargo, varios pacientes fallecieron, principalmente por complicaciones cardíacas o infecciones recurrentes. Los sobrevivientes tenían retrasos globales en el desarrollo y anomalías de comportamiento, incluyendo agresión, tendencia a autolesionarse y comportamiento destructivo.8,9

Finalmente, enfatizamos la necesidad de datos longitudinales, ya que dicha información proporcionará un perfil que abarque las recomendaciones de atención e informará mejor a los equipos clínicos sobre el manejo adecuado de los pacientes con tetrasomía 18p. En conclusión, alertamos a los médicos para que consideren la tetrasomía 18p en cualquier individuo con características dismórficas (microcefalia, orejas giradas hacia abajo, nariz pellizcada, fúnebre largo, estrabismo, puente nasal deprimido, pliegue epicantal, micrognatia y línea del cabello anterior baja) y anomalías cardíacas, esqueléticas y renales. Se necesitan investigaciones futuras para dilucidar el resultado a largo plazo de estos pacientes.

Agradecimientos

Agradecemos al paciente y a su familia su apoyo genuino.

Contribuciones de los autores

Shahad Bawazeer y Majid Alfadhel realizaron la mayor parte del trabajo relacionado con la preparación, redacción y envío del manuscrito, y contribuyeron al diagnóstico clínico y al manejo del paciente. Maha Alshalan resumió los datos clínicos. Aziza Alkhaldi, Nasser AlAtwi y Mohammed AlBalwi realizaron e interpretaron el análisis cromosómico, el análisis molecular y editaron el manuscrito. Abdulrahman Alswaid editó el manuscrito y contribuyó al diagnóstico clínico y al manejo del paciente. Todos los autores contribuyeron al análisis de los datos, la redacción y la revisión del artículo y acordaron rendir cuentas de todos los aspectos del trabajo.

Divulgación

Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.

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