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Melanoma pediátrico y tumores de Spitz agresivos: un análisis retrospectivo de diagnóstico, exposición y resultados

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Introducción

El melanoma sigue siendo una enfermedad pediátrica poco frecuente pero grave, con una incidencia que varía de 0,3 a 2% de todos los melanomas totales diagnosticados, según el estudio y las poblaciones de pacientes precisas examinadas (prepúberes versus puberales) (1,2). Los melanomas pediátricos verdaderos y las lesiones melanocíticas, como los tumores de Spitz de significación biológica indeterminada (S-UBS), son poco frecuentes y llevan a una serie de desafíos clínicos en el diagnóstico y tratamiento de dichas lesiones (3-8). Mientras que los melanomas adultos » clásicos «siguen el estándar» ABCDE » (asimetría, bordes irregulares, variedad de colores, diámetro grande y evolución), los melanomas pediátricos a menudo pueden ser incoloros (9), lo que contribuye a posibles desafíos en la identificación inicial de la lesión en el entorno de atención primaria.

Si bien se sospecha que los S-UBS se comportan de manera diferente o menos maligna que los melanomas verdaderos (4,10,11), todavía hay mucha controversia en torno a la agresividad del conjunto de lesiones de Spitz en niños. La biopsia de ganglio linfático centinela de lesiones difíciles / indeterminadas es un complemento para evaluar la naturaleza agresiva de una lesión (12) y es una práctica estándar en muchas instituciones. Más recientemente, nuevos estudios moleculares han revelado que una minoría de los tumores de Spitz tienen amplificaciones en el cromosoma 11p (13) y, con mayor frecuencia, mutaciones en ARH en comparación con mutaciones en BRAF o NRAS que se observan con frecuencia en el melanoma (4,14). Si bien estos pueden ayudar a guiar la toma de decisiones diagnósticas, de nuevo solo están presentes en una minoría de casos.

Dada la dificultad para determinar la agresividad de las lesiones de Spitz/melanoma de Spitzoides, los pacientes pediátricos con biopsias positivas del ganglio centinela se trataron en gran medida de la misma manera con melanoma del mismo estadio en el momento de este estudio. Las intervenciones iniciales, desde cirugía/disección de ganglios linfáticos hasta terapia con interferón, tienen una variedad de efectos secundarios, algunos de ellos de larga duración, incluidos trastornos del estado de ánimo e hipotiroidismo (15). La terapia con interferón alfa se ha ofrecido de forma rutinaria a pacientes pediátricos con lesiones en estadio III/de alto riesgo en base a los datos de la literatura adulta que demuestran una ventaja de supervivencia en pacientes adultos con melanoma que reciben interferón (16,17). Sin embargo, esto difiere de la terapia para el melanoma en estadio III en adultos, donde el interferón generalmente no se administra debido al perfil significativo de efectos secundarios y el beneficio limitado en ese entorno. En general, los pacientes pediátricos tienden a tolerar mejor la terapia con interferón en comparación con la población adulta (9).

Con una incidencia general de melanoma pediátrico en aumento de aproximadamente 2% al año (18) y retrasos en el diagnóstico que pueden conducir a la progresión de la enfermedad y a metástasis que requieren intervenciones médicas invasivas y agresivas, es esencial reconocer estas lesiones de manera temprana y precisa. Además, tomar medidas para identificar a los pacientes pediátricos de menor riesgo y minimizar las intervenciones también podría contribuir a disminuir la morbilidad a largo plazo. En este estudio retrospectivo, nuestro objetivo fue determinar los factores que conducen al retraso en el diagnóstico, los efectos secundarios y las exposiciones durante el tratamiento y la supervivencia general en esta población de pacientes. Además, a través de este análisis, nuestro objetivo es identificar puntos de intervención que se utilizarán en estudios futuros para mejorar el proceso diagnóstico y limitar los efectos secundarios/exposiciones en esta población de pacientes.

Métodos

Diseño del estudio

Se consultó la base de datos aprobada por la Junta de Revisión Institucional (IRB) (HUM00050014) Oncología Pediátrica de la Universidad de Michigan «Estudio de Resultados a Largo Plazo de Niños y Adultos Jóvenes con Cáncer» (número de aprobación del estudio de IRB HUM00117410) para todos los casos de melanoma pediátrico y lesiones melanocíticas atípicas de alto riesgo remitidas a nuestra clínica para los criterios incluyeron una enfermedad mínima en estadio III en el momento del diagnóstico de acuerdo con las guías de melanoma de la Red Nacional Integral de Cáncer, versión 3.2015, o equivalente para lesiones spitzoides con biopsias positivas de ganglios linfáticos centinela) durante un período de 13 años . Se realizó una revisión retrospectiva de estos casos con el fin de abordar los parámetros y resultados específicos en estos pacientes, incluyendo características de presentación, edad, sexo, origen étnico, ubicación de la lesión, tiempo desde la preocupación de los padres hasta la presentación a PCP, tiempo desde la presentación de PCP hasta el diagnóstico final, histología, datos genómicos, nivel de Clark, profundidad de Breslow, estadio, diagnóstico patológico externo, diagnóstico patológico final tras revisión dermatopatológica experta en nuestra institución, estado de los ganglios linfáticos, intervenciones quirúrgicas, presencia de linfedema, presencia de cicatriz o queloide, otros complicaciones, tratamiento recibido, efectos secundarios de la terapia con interferón, uso de profilaxis PJP, otras lesiones cutáneas biopsiadas después del diagnóstico, exploraciones después del diagnóstico, antecedentes familiares y estado actual del paciente. La información del paciente se desidentificó y se mantuvo confidencial de acuerdo con los estándares de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos (HIPAA). Los pacientes remitidos a nuestra clínica con lesiones/ganglios linfáticos positivos preocupantes, pero que nuestro equipo multidisciplinario encontró que tenían un diagnóstico final de melanocitoma epitelioide pigmentado (MEP, n=2), fueron excluidos de los análisis finales de supervivencia, dado el curso benigno conocido de estas lesiones. Los pacientes con MEP tampoco se sometieron a tratamiento con interferón.

Métodos estadísticos

Se utilizó la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para comparar el tiempo hasta el diagnóstico final entre dos grupos (diagnosticado por primera vez como verruga frente al diagnóstico primario de verruga excluido). La supervivencia global del paciente se definió desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte por cualquier causa. Los datos fueron censurados en el último seguimiento para los pacientes que aún estaban vivos en el momento del análisis. La supervivencia sin progresión se definió desde la fecha del diagnóstico hasta la fecha más temprana de progresión de la enfermedad o muerte. Las curvas de supervivencia se construyeron utilizando el método de Kaplan-Meier y las diferencias de supervivencia se evaluaron mediante la prueba de rango logarítmico. La significancia estadística se definió como P< 0,05. Todos los análisis se realizaron con el software SAS 9.4.

Resultados

La División de Hematología y Oncología Pediátrica de la Universidad de Michigan atendió a 30 pacientes pediátricos de 2000 a 2013 con lesiones cutáneas que incluyeron los siguientes diagnósticos patológicos: tumor de Spitz atípico agresivo de potencial biológico incierto (~50%), melanoma (~23%), melanoma nodular (10%), melanoma superficial diseminante (~7%), MEP (~7%) y otros (~3%). Se detalla un desglose de los subtipos patológicos y más información demográfica de los pacientes (Figura 1).

Figura 1 Datos de población de pacientes de los 30 pacientes pediátricos incluidos en este estudio entre 2000 y 2013.

En pocas palabras, hubo una distribución casi uniforme de hombres versus mujeres (1 a 1,14), lo que concuerda con los datos de SEER (Vigilancia, Epidemiología y Resultados finales) para melanomas pediátricos (18). La mayoría (aproximadamente el 83%) de los pacientes eran caucásicos y la edad media aproximada en el momento del diagnóstico era de 11 años. La cabeza y el cuello (~53%) y las extremidades (~33%) fueron la localización más común de lesiones primarias. Como se cree que aproximadamente el 10% de los melanomas son hereditarios (19) y se han notificado síndromes de cáncer familiar, incluido el melanoma, también analizamos los antecedentes familiares documentados para determinar asociaciones relevantes , como otros miembros de la familia, con melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama y mesotelioma (21,22) (Tabla 1). La mayoría de los pacientes de este estudio no tenían antecedentes familiares significativos que indicaran un síndrome de cáncer familiar, pero se descubrió un síndrome familiar de los 30 pacientes examinados. Esta familia fue remitida a la genética para una mayor evaluación de riesgos y manejo a largo plazo. No hubo vínculos obvios con las historias familiares obtenidas y los resultados de los pacientes en este estudio. Datos de antecedentes familiares de 29 de los 30 pacientes pediátricos incluidos en este estudio, ya que el paciente restante fue adoptado y, por lo tanto, no se disponía de antecedentes familiares.

Tabla 1 Antecedentes familiares de cáncer en la población de pacientes
Tabla completa

Al analizar las características iniciales de la lesión cutánea, observamos que el crecimiento de la lesión, el sangrado y la picazón fueron las razones más comunes por las que se llevó a los niños a su pediatra primario para su evaluación. A diferencia de las lesiones» clásicas » de pigmentación oscura, los melanomas también pueden presentarse con lesiones amelanóticas o de color carne en poblaciones pediátricas y adultas. Seis de nuestros treinta pacientes tenían lesiones que carecían de pigmento y estas seis lesiones se diagnosticaron inicialmente erróneamente como verrugas. Los pacientes con lesiones amelanóticas fueron tratados con múltiples rondas de tratamientos para las verrugas, como nitrógeno líquido, antes de realizar una biopsia. En nuestra población de pacientes, el diagnóstico erróneo inicial provocó retrasos significativos en el diagnóstico de melanoma o lesiones melanóticas atípicas en comparación con lesiones no marcadas como verruga en el entorno de atención primaria (P=0,00011, Figura 2). La mediana de tiempo de retraso diagnóstico en el grupo amelanótico fue mayor de 9 meses. De los pacientes inicialmente diagnosticados clínicamente con verrugas, cuatro tenían un diagnóstico patológico de S-UBS y dos fueron diagnosticados con melanoma. A continuación, analizamos los datos patológicos para buscar cambios en el diagnóstico tras una revisión patológica experta. En esta serie de treinta pacientes, dos (6-7%) presentaron cambios en el diagnóstico. Se observó que otros seis pacientes eran casos muy difíciles desde una perspectiva patológica y solicitaron segundas opiniones antes de establecer un diagnóstico final.

Figura 2 Gráfico de caja del tiempo hasta el diagnóstico final (en meses) cuando se comparan lesiones que carecen de pigmento oscuro y que inicialmente se diagnosticaron como verruga versus no. * , P = 0,00011.

Todos los pacientes fueron considerados para el tratamiento con interferón alfa, una práctica común en oncología pediátrica durante este periodo de estudio basada en la literatura en adultos que demuestra una ventaja en la supervivencia (16). Veintiséis pacientes recibieron terapia con interferón alfa. Los cuatro pacientes que no recibieron interferón incluyeron pacientes con diagnóstico final de MEP , un paciente que no cumplió con el seguimiento y un paciente con progresión rápida de la enfermedad. Se planificó que los pacientes que recibían terapia con interferón alfa recibieran 4 semanas de interferón IV en dosis altas (20 millones de unidades/m2, 5 días a la semana) seguidas de 48 semanas de interferón subcutáneo en dosis bajas (10 millones de unidades/m2, 3 días a la semana). Los efectos secundarios documentados de la terapia con interferón incluyeron, entre otros, fiebre, escalofríos, mialgias, dolor de cabeza, náuseas, fatiga, pérdida de peso, transaminitis, pérdida de cabello, trastornos del estado de ánimo, parálisis de Bell y dolor. En nuestra población de pacientes se implementaron ajustes de dosis de interferón o interrupción del tratamiento para efectos adversos como neutropenia, trombocitopenia y depresión/ansiedad (alteraciones del estado de ánimo). El número de pacientes que experimentan estos efectos secundarios y los grados de gravedad (según Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos, CTCAE) se muestran en la Figura 3. La mayoría de las reducciones de dosis se produjeron durante el tratamiento con interferón a dosis altas (las primeras cuatro semanas). Cinco pacientes experimentaron estudios tiroideos anormales, pero ninguno requirió modificaciones de dosis. Como se observa en la Figura 4A, 7 de 13 pacientes con diagnóstico de melanoma y 14 de 15 pacientes con S-UBS completaron 52 semanas de terapia con interferón sin reducción de dosis ni interrupción del medicamento.

Figura 3 Número de pacientes que experimentaron toxicidades de Grado 3 y 4 de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE) mientras recibían terapia con interferón.

Figura 4 Comparación de variables entre pacientes con diagnóstico confirmado de melanoma versus tumor de Spitz atípico de potencial biológico incierto (A). Gráfico de progresión libre (B,P = 0.0136) y supervivencia general (C, P=0,0355) para los pacientes con melanoma y tumores de Spitz agresivos de significación biológica indeterminada (S-UBS) en este estudio.

A continuación, examinamos la carga de efectos secundarios (teniendo en cuenta todos los aspectos de la terapia, incluido el manejo quirúrgico (25,26), las complicaciones quirúrgicas, la terapia con interferón, la exposición a la radiación debida a las exploraciones, etc.).) y la supervivencia global de los pacientes con S-UBS frente a los pacientes con melanoma en nuestra población. Los pacientes con MEP fueron excluidos de los análisis, dada la naturaleza benigna de estas lesiones y el hecho de que estos pacientes no recibieron terapia con interferón (como se mencionó anteriormente). En la Figura 4A se comparan los grupos de melanoma versus S-UBS para determinar las diferencias en variables, como el sexo del paciente, las características de la lesión, el manejo quirúrgico, las complicaciones postquirúrgicas, otras lesiones de la piel sometidas a biopsias, la terapia con interferón, otras complicaciones del tratamiento, las exploraciones de vigilancia y los resultados. Hubo una distribución uniforme de casos masculinos y femeninos en cada grupo. En cuanto a las características de la lesión, se notificaron picores con mayor frecuencia en pacientes diagnosticados de melanoma que en S-UBS (6 vs.1 paciente, respectivamente). Las complicaciones quirúrgicas, como linfedema, formación de cicatrices y dolor, fueron comparables entre los dos grupos. Ambos grupos tuvieron un número similar de lesiones posteriores biopsiadas, ninguna reveló melanoma. Siete de 13 pacientes (~54%) de pacientes con melanoma y 14 de 15 (~93%) de S-UBS completaron 52 semanas de terapia con interferón sin interrupción (reducción de dosis o suspensión del medicamento). Dos pacientes con S-UBS fueron hospitalizados por infecciones mientras se colocaban líneas de CCIP (aproximadamente en el momento de la terapia con interferón a dosis altas). El monitoreo de la enfermedad con exploraciones reveló una gran variabilidad tanto en el número como en el tipo de exploraciones solicitadas. Esto parecía deberse a la preferencia individual del médico. En las exploraciones realizadas al final de la terapia con interferón, se observó que un paciente con melanoma presentaba nuevas lesiones pulmonares, que posteriormente se confirmaron como nueva enfermedad metastásica. Ninguna de las exploraciones obtenidas en los pacientes con S-UBS fue positiva para enfermedad/lesiones nuevas.

Por último, se examinó la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en función del diagnóstico. Se observó una diferencia significativa en la supervivencia sin progresión (Figura 4B) y la supervivencia general (Figura 4C), ya que en el grupo S-UBS no hubo pacientes que demostraran progresión (P=0,0136) o muerte (P=0,0355), mientras que en el grupo de melanoma hubo progreso de cuatro pacientes, tres de los cuales finalmente fallecieron de la enfermedad. Ninguno de los pacientes con diagnóstico tardío debido a una apariencia «verruga» de sus lesiones progresó o falleció (de nuevo, este grupo incluyó a pacientes con melanoma y S-UBS). Uno de los pacientes cuyo diagnóstico patológico fue notablemente difícil por adelantado (y requirió una revisión patológica experta para establecer un diagnóstico final) fue uno de los tres que fallecieron.

Discusión

Los pacientes pediátricos con S-UBS y melanoma agresivos siguen siendo una población de pacientes poco frecuente y muy difícil. Dada la posibilidad de síndromes familiares de cáncer en estos pacientes (uno identificado en este estudio), se debe obtener una historia clínica detallada de cáncer. Con la presencia de efectos secundarios evidentes de las intervenciones médicas y quirúrgicas relacionadas con el diagnóstico y el tratamiento de melanomas pediátricos y S-UBS, es de importancia crítica prevenir los retrasos en el diagnóstico en la medida de lo posible para minimizar la cantidad de intervenciones necesarias y clasificar con precisión a estos pacientes por adelantado. Este estudio reveló que en nuestra población de pacientes pediátricos, las lesiones que se etiquetan incorrectamente y se tratan como verrugas llevan a un retraso significativo en el diagnóstico. Si bien este es un diagnóstico visual difícil, por lo general las verrugas tienen capilares trombosados e interrumpen las líneas de la piel, mientras que las lesiones más preocupantes a menudo tienen características de «bandera roja», como picazón. Esta apariencia» verruga » no discrimina entre melanomas y S-UBS. Si bien ninguno de estos pacientes diagnosticados erróneamente como verrugas murió, es posible que si se diagnosticó antes, la enfermedad no se haya estadificado tan alto y estos pacientes podrían haberse librado de algunas intervenciones (disección adicional de ganglios linfáticos, tratamiento con interferón o exposición a radiación para la detección o monitoreo de la enfermedad). Creemos que la educación continua de los proveedores de atención primaria sobre tales lesiones podría ser una intervención clave para evitar retrasos. Como las verrugas son mucho más comunes que el melanoma en pediatría, proponemos que si las verrugas tienen la correspondiente falta de respuesta al tratamiento, crecimiento de lesiones, sangrado o picazón, se realice una biopsia de inmediato a estos pacientes antes de continuar con el tratamiento para las verrugas.

Un segundo problema observado fue el diagnóstico erróneo patológico inicial o la incertidumbre diagnóstica en torno a estos casos. Ocho de los treinta casos (~27%) se documentaron como casos de patología desafiante y dieron lugar a algunos cambios en el diagnóstico. Este hecho resalta el punto de que es esencial buscar por adelantado la revisión de casos de expertos en estos casos pediátricos.

Un punto de manejo de pacientes que se descubrió durante nuestro análisis es la alta variabilidad en los tipos y la frecuencia de las exploraciones para el seguimiento de esta cohorte de pacientes. Mientras que algunos pacientes solo recibieron exploraciones por adelantado, a mitad de camino y al final de la terapia, otros pacientes se hicieron exploraciones a intervalos más frecuentes. Los pacientes fueron monitorizados con radiografías de tórax, tomografías computarizadas, tomografías por PET o alguna combinación de estas. Solo un paciente con diagnóstico de melanoma tenía lesiones metastásicas nuevas asintomáticas que se observaron solo al final de la terapia. Hay una falta de consenso en la literatura pediátrica con respecto al tipo y la frecuencia de las exploraciones en estos pacientes. Dado que, en general, limitar la exposición a la radiación en los niños es una prioridad y el hecho de que los pacientes con S-UBS tienen un buen rendimiento y es probable que no necesiten exploraciones para su monitoreo en ningún momento, la formación de recomendaciones de consenso para la obtención de imágenes en esta población de pacientes será una prioridad futura.

Con la controversia en torno a la agresividad de las lesiones spitzoides, los datos de supervivencia obtenidos de nuestro estudio en un solo centro sugieren que incluso los pacientes con S-UBS histológicamente agresivos/con ganglios linfáticos positivos tienen resultados muy favorables y el papel de la terapia adyuvante, así como de las imágenes para la vigilancia en estos pacientes, debe examinarse en el futuro en un estudio prospectivo multiinstitucional. Por otro lado, los melanomas pediátricos verdaderos mostraron un comportamiento clínico agresivo y una mortalidad similar a la de los adultos a pesar de la terapia con interferón (27). Se necesitan desesperadamente nuevos enfoques de investigación y los fármacos aprobados recientemente para el melanoma en adultos, incluidos los inhibidores de B-RAF, los inhibidores de MEK, los inhibidores de CTLA-4 y los inhibidores de PD-1 (28-30), deben probarse como un solo fármaco o como terapia combinada.

Agradecimientos

Ninguno.

Nota al pie de página

Conflictos de intereses: Los autores no tienen conflictos de intereses que declarar.

Declaración ética: Se consultó la base de datos del «Estudio de Resultados a Largo Plazo de Niños y Adultos Jóvenes con Cáncer» de Oncología Pediátrica de la Universidad de Michigan, aprobada por la Junta de Revisión Institucional (IRB) (número de aprobación del estudio de la IRB HUM00117410) para todos los casos de melanoma pediátrico y lesiones melanocíticas atípicas de alto riesgo remitidas a nuestra clínica para que considerara la terapia adyuvante (los criterios de inclusión incluyeron una enfermedad mínima en estadio III en el momento del diagnóstico de acuerdo con las guías de melanoma de la Red Nacional Integral del Cáncer, versión 3.2015, o equivalente para lesiones spitzoides con biopsias positivas de ganglios linfáticos centinela) durante un período de 13 años .

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