Articles

Pädiatrisches Melanom und aggressive Spitz-Tumoren: eine retrospektive Diagnose-, Expositions- und Ergebnisanalyse

Posted by admin

Einleitung

Das Melanom bleibt eine seltene, aber schwerwiegende pädiatrische Erkrankung mit einer Inzidenz von 0,3-2% aller diagnostizierten Melanome insgesamt, abhängig von der Studie und den untersuchten Patientenpopulationen (präpubertär versus pubertär) (1,2). Echte pädiatrische Melanome und melanozytäre Läsionen wie Spitz-Tumoren von unbestimmter biologischer Signifikanz (S-UBS) sind selten und führen zu einer Reihe von klinischen Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung solcher Läsionen (3-8). Während „klassische“ erwachsene Melanome dem Standard „ABCDE“ folgen (Asymmetrie, unregelmäßige Ränder, Farbvielfalt, großer Durchmesser und Größe), können pädiatrische Melanome oft farblos sein (9), was zu potenziellen Herausforderungen bei der anfänglichen Identifizierung von Läsionen in der Grundversorgung führt.

Während vermutet wurde, dass sich S-UBS anders / weniger bösartig verhalten als echte Melanome (4,10,11), gibt es immer noch viele Kontroversen um die Aggressivität der Anordnung von Spitz-Läsionen bei Kindern. Die Sentinel-Lymphknotenbiopsie schwieriger / unbestimmter Läsionen ist eine Ergänzung zur Beurteilung der aggressiven Natur einer Läsion (12) und ist eine Standardpraxis in vielen Institutionen. In jüngerer Zeit haben neue molekulare Studien gezeigt, dass eine Minderheit von Spitz-Tumoren Amplifikationen im Chromosom 11p aufweist (13) und häufiger HRAS im Vergleich zu BRAF- oder NRAS-Mutationen aufweist, die häufig beim Melanom auftreten (4,14). Während diese bei der diagnostischen Entscheidungsfindung helfen können, sind sie wiederum nur in einer Minderheit der Fälle vorhanden.

Angesichts der Schwierigkeit, die Aggressivität von Spitz-Läsionen / Spitzoid-Melanomen zu bestimmen, wurden pädiatrische Patienten mit positiven Sentinel-Knoten-Biopsien zum Zeitpunkt dieser Studie weitgehend auf die gleiche Weise mit Melanomen des gleichen Stadiums behandelt. Die Vorabinterventionen, von der Operation / Lymphknotendissektion bis zur Interferontherapie, haben eine Reihe von Nebenwirkungen, von denen einige langanhaltend sind, einschließlich Stimmungsstörungen und Hypothyreose (15). Die Interferon-Alpha-Therapie wurde routinemäßig pädiatrischen Patienten mit Läsionen im Stadium III / hohem Risiko angeboten, basierend auf Daten aus der Erwachsenenliteratur, die einen Überlebensvorteil bei erwachsenen Melanompatienten zeigten, die Interferon erhielten (16,17). Dies unterscheidet sich jedoch von der Melanomtherapie im Stadium III bei Erwachsenen, bei der Interferon aufgrund des signifikanten Nebenwirkungsprofils und des begrenzten Nutzens in dieser Umgebung typischerweise nicht verabreicht wird. Im Allgemeinen tolerieren pädiatrische Patienten die Interferontherapie im Vergleich zur erwachsenen Bevölkerung tendenziell besser (9).

Da die Gesamtinzidenz pädiatrischer Melanome jährlich um etwa 2% zunimmt (18) und Verzögerungen bei der Diagnose möglicherweise zu Krankheitsprogression und Metastasierung führen, die aggressive, invasive medizinische Eingriffe erfordern, ist es wichtig, diese Läsionen frühzeitig und genau zu erkennen. Darüber hinaus könnten Schritte zur Identifizierung von pädiatrischen Patienten mit geringerem Risiko und zur Minimierung von Interventionen auch zur Verringerung der langfristigen Morbidität beitragen. In dieser retrospektiven Studie wollten wir Faktoren bestimmen, die zu Diagnoseverzögerungen führen, Nebenwirkungen und Expositionen während der Therapie und Gesamtüberleben in dieser Patientenpopulation. Darüber hinaus zielen wir durch diese Analyse darauf ab, Interventionspunkte zu identifizieren, die in zukünftigen Studien verwendet werden können, um den Diagnoseprozess zu verbessern und Nebenwirkungen / Expositionen in dieser Patientenpopulation zu begrenzen.

Methoden

Studiendesign

Die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte (HUM00050014) Pädiatrische Onkologie der University of Michigan „Studie zum Langzeitergebnis von Kindern und jungen Erwachsenen mit Krebs“ Datenbank wurde abgefragt (IRB-Studiengenehmigungsnummer HUM00117410) für alle Fälle von pädiatrischem Melanom und atypischen melanozytären Läsionen mit hohem Risiko, die zur Prüfung einer adjuvanten Therapie an unsere Klinik überwiesen wurden (Einschlusskriterien bei der Diagnose wurde gemäß den Melanomrichtlinien des National Comprehensive Cancer Network mindestens eine Erkrankung im Stadium III eingeschlossen, Ausführung 3.2015 oder gleichwertig für spitzoide Läsionen mit positiven Sentinel-Lymphknotenbiopsien) über einen Zeitraum von 13 Jahren . Eine retrospektive Diagrammüberprüfung dieser Fälle wurde durchgeführt, um die spezifischen Parameter und Ergebnisse bei diesen Patienten zu untersuchen, einschließlich der Präsentation Merkmale, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Läsionsort, Zeit von der elterlichen Besorgnis bis zur Präsentation bei PCP, Zeit von der PCP-Präsentation bis zur endgültigen Diagnose, Histologie, genomische Daten, Clark-Level, Breslow-Tiefe, Stadium, außerhalb der pathologischen Diagnose, endgültige pathologische Diagnose nach dermatopathologischer Überprüfung durch Experten in unserer Einrichtung, Lymphknotenstatus, chirurgische Eingriffe, Vorhandensein von Lymphödemen, Vorhandensein komplikationen, erhaltene Behandlung, Nebenwirkungen der Interferontherapie, Verwendung von PJP-Prophylaxe, andere nach der Diagnose biopsierte Hautläsionen, Scans nach der Diagnose, Familienanamnese und aktueller Patientenstatus. Patienteninformationen wurden gemäß den Standards des Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) anonymisiert und vertraulich behandelt. Patienten, die mit Lymphknotenpositivität an unsere Klinik überwiesen wurden, aber von unserem multidisziplinären Team eine endgültige Diagnose eines pigmentierten epitheloiden Melanozytoms (PEM, n = 2) hatten, wurden aufgrund des bekannten gutartigen Verlaufs dieser Läsionen von den endgültigen Überlebensanalysen ausgeschlossen. Die PEM-Patienten wurden auch keiner Interferontherapie unterzogen.

Statistische Methoden

Der Wilcoxon-Rangsummentest wurde verwendet, um die Zeit bis zur endgültigen Diagnose zwischen zwei Gruppen zu vergleichen (zuerst als Warze gegen Warzenprimärdiagnose diagnostiziert). Das Gesamtüberleben der Patienten wurde vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod jeglicher Ursache definiert. Die Daten wurden bei der letzten Nachuntersuchung für Patienten zensiert, die zum Zeitpunkt der Analyse noch am Leben waren. Das progressionsfreie Überleben wurde vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum früheren Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit oder des Todes definiert. Überlebenskurven wurden unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode konstruiert und Überlebensunterschiede wurden unter Verwendung des Log-Rank-Tests bewertet. Die statistische Signifikanz wurde als P< 0,05 definiert. Alle Analysen wurden mit der Software SAS 9.4 durchgeführt.

Ergebnisse

Die Abteilung für pädiatrische Hämatologie und Onkologie der University of Michigan untersuchte 30 pädiatrische Patienten von 2000 bis 2013 mit Hautläsionen, die die folgenden pathologischen Diagnosen enthielten: aggressiver atypischer Spitz-Tumor mit unsicherem biologischem Potenzial (~ 50%), Melanom (~ 23%), knotiges Melanom (10%), oberflächlich ausbreitendes Melanom (~ 7%), PEM (~ 7%) und andere (~ 3%). Eine Aufschlüsselung der pathologischen Subtypen und weitere demografische Informationen des Patienten ist detailliert (Abbildung 1).

Abbildung 1 Patientenpopulationsdaten der 30 pädiatrischen Patienten in dieser Studie von 2000-2013.

Kurz gesagt, es gab eine nahezu gleichmäßige Verteilung von Männern gegenüber Frauen (1 bis 1,14), was mit den SEER-Daten (Surveillance, Epidemiology, and End Results) für pädiatrische Melanome übereinstimmt (18). Die Mehrheit (ungefähr 83%) der Patienten waren Kaukasier und das ungefähre Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Diagnose betrug 11 Jahre. Kopf und Hals (~ 53%) und Extremität (~ 33%) waren der häufigste Ort für primäre Läsionen. Da etwa 10% der Melanome als erblich angesehen werden (19) und familiäre Krebssyndrome einschließlich Melanomen gemeldet werden, analysierten wir auch dokumentierte Familienanamnesen für relevante Assoziationen wie andere Familienmitglieder mit Melanom, Bauchspeicheldrüsenkrebs , Brustkrebs und Mesotheliom (21,22) (Tabelle 1). Die meisten Patienten in dieser Studie hatten keine signifikante Familienanamnese, die auf ein familiäres Krebssyndrom hindeutete, aber von den 30 untersuchten Patienten wurde ein familiäres Syndrom entdeckt. Diese Familie wurde zur weiteren Risikobewertung und zum Langzeitmanagement an die Genetik überwiesen. Es gab keine offensichtlichen Zusammenhänge mit der erhaltenen Familiengeschichte und den Patientenergebnissen in dieser Studie. Daten zur Familienanamnese für 29 von 30 pädiatrischen Patienten, die in diese Studie einbezogen wurden, da der verbleibende Patient adoptiert wurde und daher keine Familienanamnese verfügbar war.

Tabelle 1 Familiengeschichte von Krebs in der Patientenpopulation
Vollständige Tabelle

Bei der Analyse der anfänglichen Hautläsionsmerkmale stellten wir fest, dass Läsionswachstum, Blutungen und Juckreiz die häufigsten Gründe waren, warum Kinder zur Beurteilung zu ihren primären Kinderärzten gebracht wurden. Im Gegensatz zu den „klassischen“ dunkel pigmentierten Läsionen können Melanome sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen mit amelanotischen oder fleischfarbenen Läsionen auftreten. Sechs unserer dreißig Patienten hatten solche Läsionen, denen Pigment fehlte, und diese sechs Läsionen wurden alle anfänglich als Warzen fehldiagnostiziert. Die Patienten mit amelanotischen Läsionen wurden mit mehreren Runden Warzentherapien wie flüssigem Stickstoff behandelt, bevor eine Biopsie durchgeführt wurde. In unserer Patientenpopulation führte eine anfängliche Fehldiagnose zu signifikanten Verzögerungen bei der Diagnose von Melanomen oder atypischen melanotischen Läsionen im Vergleich zu Läsionen, die in der Grundversorgung nicht als Warze gekennzeichnet waren (P = 0,00011, Abbildung 2). Die mediane Zeit der Diagnoseverzögerung in der amelanotischen Gruppe betrug mehr als 9 Monate. Von den Patienten, bei denen zunächst klinisch Warzen diagnostiziert wurden, hatten vier die pathologische Diagnose einer S-UBS und zwei wurden mit Melanomen diagnostiziert. Als nächstes analysierten wir die pathologischen Daten, um nach Änderungen in der Diagnose zu suchen Überprüfung der Pathologie durch Experten. In dieser Serie von dreißig Patienten hatten zwei (6-7%) Veränderungen in der Diagnose. Sechs weitere Patienten erwiesen sich aus pathologischer Sicht als sehr herausfordernde Fälle und baten um Zweitmeinungen, bevor eine endgültige Diagnose gestellt wurde.

Abbildung 2 Boxplot der Zeit bis zur endgültigen Diagnose (in Monaten) beim Vergleich von Läsionen ohne dunkles Pigment und anfänglich als Warze diagnostiziert versus nicht. *, P=0,00011.

Alle Patienten wurden für eine Interferon-Alpha-Therapie in Betracht gezogen, eine gängige Praxis in der pädiatrischen Onkologie während dieses Studienzeitraums, basierend auf Erwachsenenliteratur, die einen Überlebensvorteil zeigte (16). Sechsundzwanzig Patienten erhielten eine Interferon-Alpha-Therapie. Zu den vier Patienten, die kein Interferon erhielten, gehörten Patienten mit der endgültigen Diagnose PEM , ein Patient, der die Nachsorge nicht erfüllte, und ein Patient mit raschem Fortschreiten der Krankheit. Die Patienten, die eine Interferon-Alpha-Therapie erhielten, erhielten 4 Wochen lang hochdosiertes IV-Interferon (20 Millionen Einheiten / m2, 5 Tage wöchentlich), gefolgt von 48 Wochen niedrig dosiertes subkutanes Interferon (10 Millionen Einheiten / m2, 3 Tage wöchentlich). Zu den Nebenwirkungen, die durch die Interferontherapie dokumentiert wurden, gehörten Fieber, Schüttelfrost, Myalgien, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Gewichtsverlust, Transaminitis, Haarausfall, Stimmungsstörungen, Bell-Lähmung und Schmerzen. Interferon Dosisanpassungen oder Absetzen in unserer Patientenpopulation wurden für Nebenwirkungen wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Depression / Angst (Stimmungsstörungen) durchgeführt. Die Anzahl der Patienten und der Schweregrad (basierend auf Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) dieser Nebenwirkungen sind in Abbildung 3 dargestellt. Die meisten Dosisreduktionen traten während einer hochdosierten Interferontherapie (in den ersten vier Wochen) auf. Bei fünf Patienten traten abnormale Schilddrüsenstudien auf, aber keine erforderte Dosisanpassungen. Wie in Abbildung 4A angegeben, beendeten 7 von 13 Patienten mit der Diagnose Melanom und 14 von 15 Patienten mit S-UBS eine 52-wöchige Interferontherapie ohne Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels.

Abbildung 3 Anzahl der Patienten mit Toxizitäten nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 3 und 4 während der Interferontherapie.

Abbildung 4: Vergleich zwischen Patienten mit bestätigter Melanomdiagnose und atypischem Spitz-Tumor mit unsicherem biologischem Potenzial (A). Plot von progressionsfrei (B, P = 0.0136) und Gesamtüberleben (C, P = 0,0355) für die Melanom- und aggressiven Spitz-Tumoren von unbestimmter biologischer Signifikanz (S-UBS) Patienten in dieser Studie.

Wir untersuchten dann sowohl die Nebenwirkungsbelastung (unter Berücksichtigung aller Aspekte der Therapie einschließlich chirurgischer Behandlung (25,26), chirurgischer Komplikationen, Interferontherapie, Strahlenexposition aufgrund von Scans usw.) und das Gesamtüberleben von Patienten mit S-UBS im Vergleich zu Melanompatienten in unserer Bevölkerung. Patienten mit PEM wurden aufgrund der gutartigen Natur dieser Läsionen und der Tatsache, dass diese Patienten keine Interferontherapie erhielten (wie zuvor erörtert), von den Analysen ausgeschlossen. Abbildung 4A vergleicht die Melanom-versus S-UBS-Gruppen auf Unterschiede in Variablen wie Patientengeschlecht, Läsionsmerkmale, chirurgisches Management, postoperative Komplikationen, andere biopsierte Hautläsionen, Interferontherapie, andere Behandlungskomplikationen, Überwachungsscans und Ergebnisse. Es gab eine gleichmäßige Verteilung der männlichen und weiblichen Fälle in jeder Gruppe. In Bezug auf die Läsionsmerkmale wurde Juckreiz häufiger bei Patienten mit Melanom im Vergleich zu S-UBS (6 vs. 1 Patient) berichtet. Chirurgische Komplikationen wie Lymphödem, Narbenbildung und Schmerzen waren zwischen den beiden Gruppen vergleichbar. Beide Gruppen hatten eine ähnliche Anzahl von nachfolgenden Läsionen biopsiert, keine enthüllt Melanom. Sieben von 13 Patienten (~ 54%) der Melanompatienten und 14 von 15 (~ 93%) der S-UBS beendeten die 52-wöchige Interferontherapie ohne Unterbrechung (Dosisreduktion oder Absetzen des Arzneimittels). Zwei S-UBS-Patienten wurden wegen Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert, während PICC-Linien vorhanden waren (etwa zum Zeitpunkt der hochdosierten Interferontherapie). Die Krankheitsüberwachung mit Scans ergab eine große Variabilität sowohl in der Anzahl als auch in der Art der bestellten Scans. Dies schien auf die individuelle Präferenz des Arztes zurückzuführen zu sein. Bei Scans, die am Ende der Interferontherapie durchgeführt wurden, wurde bei einem Melanompatienten festgestellt, dass er neue Lungenläsionen aufwies, die später als neue metastasierende Erkrankung bestätigt wurden. Keiner der bei den S-UBS-Patienten erhaltenen Scans war positiv auf Krankheit / neue Läsionen.

Schließlich untersuchten wir das progressionsfreie und das Gesamtüberleben basierend auf der Diagnose. Ein signifikanter Unterschied im progressionsfreien (Abbildung 4B) und Gesamtüberleben (Abbildung 4C) wurde festgestellt, wobei die S-UBS-Gruppe keine Patienten hatte, die Progression (P = 0,0136) oder Tod (P = 0,0355) zeigten, während die Melanomgruppe vier Patienten hatte Fortschritte, von denen drei schließlich an der Krankheit starben. Keiner der Patienten mit verzögerten Diagnosen aufgrund eines „warzenartigen“ Aussehens ihrer Läsionen fortgeschritten oder verstorben (wieder umfasste diese Gruppe sowohl Melanom- als auch S-UBS-Patienten). Einer der Patienten, dessen pathologische Diagnose im Vorfeld besonders herausfordernd war (und eine Überprüfung der Pathologie durch einen Experten erforderte, um eine endgültige Diagnose zu stellen), war einer der drei, die verstarben.

Pädiatrische Patienten mit aggressivem S-UBS und Melanom sind weiterhin eine seltene und sehr herausfordernde Patientenpopulation. Angesichts der Möglichkeit familiärer Krebssyndrome bei solchen Patienten (eines, das in dieser Studie identifiziert wurde) sollte eine detaillierte Krebsanamnese eingeholt werden. Angesichts der eindeutigen Nebenwirkungen sowohl der medizinischen als auch der chirurgischen Eingriffe im Zusammenhang mit der Diagnose und Behandlung von pädiatrischen Melanomen und S-UBS ist es von entscheidender Bedeutung, Diagnoseverzögerungen so weit wie möglich zu vermeiden, um die Anzahl der erforderlichen Eingriffe zu minimieren und diese Patienten im Voraus genau zu triagieren. Diese Studie ergab, dass in unserer pädiatrischen Patientenpopulation Läsionen, die falsch markiert und als Warzen behandelt werden, zu einer signifikanten Verzögerung der Diagnose führen. Während dies eine schwierige visuelle Diagnose ist, haben typischerweise Warzen thrombosierte Kapillaren und unterbrechen Hautlinien, während mehr über Läsionen oft „rote Fahne“ Merkmale wie Juckreiz haben. Dieses „warzenartige“ Erscheinungsbild unterscheidet nicht zwischen Melanomen und S-Zellen. Während keiner dieser Patienten, die als Warzen fehldiagnostiziert wurden, starb, ist es möglich, dass bei einer früheren Diagnose die Krankheit möglicherweise nicht so hoch eingestuft wurde und diesen Patienten einige Eingriffe erspart geblieben wären (weitere Lymphknotendissektion, Interferonbehandlung oder Strahlenbelastung für Scans zur Erkennung oder Überwachung von Krankheiten). Wir sind der Meinung, dass die fortgesetzte Aufklärung der Grundversorger über solche Läsionen eine Schlüsselintervention sein könnte, um Verzögerungen zu vermeiden. Da Warzen in der Pädiatrie weitaus häufiger auftreten als Melanome, schlagen wir vor, dass Warzen bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie, Läsionswachstum, Blutungen oder Juckreiz umgehend biopsiert werden, bevor die Warzentherapie fortgesetzt wird.

Ein zweites Problem war die anfängliche pathologische Fehldiagnose oder diagnostische Unsicherheit im Zusammenhang mit diesen Fällen. Acht der dreißig Fälle (~ 27%) wurden als herausfordernde Pathologiefälle dokumentiert und führten zu einigen Veränderungen in der Diagnose. Diese Tatsache unterstreicht den Punkt, dass es im Voraus wichtig ist, dass in diesen pädiatrischen Fällen eine fachkundige Fallprüfung durchgeführt wird.

Ein Patientenmanagementpunkt, der während unserer Analyse entdeckt wurde, ist die hohe Variabilität in der Art und Häufigkeit von Scans zur Überwachung dieser Kohorte von Patienten. Während einige Patienten nur Scans im Voraus erhielten, auf halbem Weg und am Ende der Therapie, Andere Patienten hatten Scans in häufigeren Abständen. Die Patienten wurden mit Röntgenaufnahmen des Brustkorbs, CT-Scans, PET-Scans oder einer Kombination davon überwacht. Nur ein Patient mit der Diagnose Melanom hatte asymptomatische neue metastatische Läsionen, die nur am Ende des Therapiescans festgestellt wurden. In der pädiatrischen Literatur besteht kein Konsens über die Art und Häufigkeit von Scans bei diesen Patienten. Angesichts der Tatsache, dass die Begrenzung der Strahlenexposition bei Kindern im Allgemeinen Priorität hat und die Tatsache, dass S-UBS-Patienten gut abschneiden und wahrscheinlich zu keinem Zeitpunkt Scans zur Überwachung benötigen, wird die Bildung von Konsensempfehlungen für die Bildgebung in dieser Patientenpopulation eine zukünftige Priorität sein.

Angesichts der Kontroverse um die Aggressivität von Spitzoidläsionen legen die Überlebensdaten aus unserer Single-Center-Studie nahe, dass auch Patienten mit histologisch aggressivem / lymphknotenpositivem S-UBS sehr günstige Ergebnisse haben und die Rolle der adjuvanten Therapie sowie der Bildgebung zur Überwachung bei diesen Patienten muss in Zukunft in einer prospektiven multiinstitutionellen Studie untersucht werden. Auf der anderen Seite zeigten echte pädiatrische Melanome trotz Interferontherapie ein aggressives klinisches Verhalten und eine ähnliche Mortalität wie ihre erwachsenen Kollegen (27). Neue Untersuchungsansätze sind dringend erforderlich, und kürzlich für erwachsene Melanome zugelassene Wirkstoffe, einschließlich B-RAF-Inhibitoren, MEK-Inhibitoren, CTLA-4-Inhibitoren und PD-1-Inhibitoren (28-30), müssen entweder als Einzelwirkstoff oder als Kombinationstherapie getestet werden.

Danksagungen

Keine.

Fußnote

Interessenkonflikte: Die Autoren haben keine Interessenkonflikte zu erklären.

Ethische Erklärung: Die vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte (HUM00050014) pädiatrische Onkologie-Datenbank der University of Michigan „Studie zum Langzeitergebnis von Kindern und jungen Erwachsenen mit Krebs“ wurde abgefragt (IRB-Studiengenehmigungsnummer HUM00117410) für alle Fälle von pädiatrischem Melanom und atypischen Melanozytenläsionen mit hohem Risiko, die zur Prüfung einer adjuvanten Therapie an unsere Klinik überwiesen wurden (Einschlusskriterien waren eine Erkrankung im Stadium III bei Diagnose gemäß den Melanomrichtlinien des National Comprehensive Cancer Network, Version 3.2015 oder gleichwertig für spitzoide Läsionen mit positiven Sentinel-Lymphknotenbiopsien) über einen Zeitraum von 13 Jahren .

Related Post

Leave A Comment