Articles

pediatrický melanom a agresivní spitzovy nádory: retrospektivní diagnostická, expoziční a výsledná analýza

Posted by admin

Úvod

melanom zůstává vzácným, ale závažným dětským onemocněním, s incidencí v rozmezí od 0,3–2% všech celkových melanomů diagnostikovaných v závislosti na studii a přesných populacích pacientů (prepubertální versus pubertální) (1,2). Skutečné dětské melanomy a melanocytární léze, jako jsou špicové nádory neurčeného biologického významu (S-UBS), jsou vzácné a vedou k řadě klinických výzev při diagnostice a léčbě takových lézí (3-8). Zatímco „klasické“ dospělé melanomy se řídí standardem „ABCDE“ (asymetrie, nepravidelné hranice, barevná rozmanitost, velký průměr a vyvíjející se), dětské melanomy mohou být často bezbarvé (9), což umožňuje potenciální výzvy v počáteční identifikaci lézí v prostředí primární péče.

i když bylo podezření, že S-UBS se chovají odlišně/méně maligně než skutečné melanomy (4,10,11), stále existuje mnoho kontroverzí kolem agresivity řady spitzových lézí u dětí. Sentinelová biopsie lymfatických uzlin obtížných / neurčitých lézí je jedním doplňkem, kterým lze posoudit agresivní povahu léze (12) a je standardní praxí v mnoha institucích. Nedávno nové molekulární studie odhalily, že menšina spitzových nádorů má amplifikace v chromozomu 11p (13)a častěji mají HRAS ve srovnání s mutacemi BRAF nebo NRAS, které se běžně vyskytují u melanomu (4,14). I když to může pomoci při vedení diagnostického rozhodování, jsou opět přítomny pouze v menšině případů.

vzhledem k obtížím při určování agresivity spitzových lézí / spitzoidního melanomu byli pediatričtí pacienti s pozitivními biopsiemi sentinelových uzlin do značné míry léčeni stejným způsobem s melanomem ve stejném stádiu v době této studie. Počáteční intervence, od chirurgického zákroku/disekce lymfatických uzlin po terapii interferonem, mají řadu vedlejších účinků, z nichž některé jsou dlouhodobé, včetně poruch nálady a hypotyreózy (15). Léčba interferonem alfa byla rutinně nabízena dětským pacientům s lézemi ve stadiu III / s vysokým rizikem na základě údajů z literatury pro dospělé, které prokazují výhodu přežití u dospělých pacientů s melanomem léčených interferonem (16,17). To se však liší od léčby melanomu ve stadiu III u dospělých, kde se interferon obvykle nepodává z důvodu významného profilu vedlejších účinků a omezeného přínosu v tomto prostředí. Pediatričtí pacienti mají obecně tendenci tolerovat léčbu interferonem lépe ve srovnání s dospělou populací (9).

s celkovým výskytem dětského melanomu na vzestupu přibližně o 2% ročně (18) a zpožděním v diagnostice, které potenciálně vedou k progresi onemocnění a metastázám vyžadujícím agresivní, invazivní lékařské intervence, je nezbytné tyto léze včas a přesně rozpoznat. Dále by podniknutí kroků k identifikaci pediatrických pacientů s nižším rizikem a minimalizace intervencí mohlo také přispět ke snížení dlouhodobé morbidity. V této retrospektivní studii jsme se zaměřili na stanovení faktorů vedoucích ke zpoždění diagnózy, vedlejší účinky a expozice během terapie a celkové přežití u této populace pacientů. Dále prostřednictvím této analýzy se snažíme identifikovat body intervence, které mají být použity v budoucích studiích ke zlepšení diagnostického procesu a omezení vedlejších účinků / expozic u této populace pacientů.

metody

design studie

institucionální Revizní komise (IRB) schválená (HUM00050014) University of Michigan Dětská onkologie „studie dlouhodobého výsledku dětí a mladých dospělých s rakovinou“ databáze byla dotazována (IRB číslo schválení studie HUM00117410) pro všechny případy dětského melanomu a vysoce rizikových atypických melanocytárních lézí odkazovaných na naši kliniku k posouzení adjuvantní terapie (kritéria pro zařazení zahrnovala minimální Stadium III onemocnění při diagnóze podle národní komplexní rakovinové sítě melanom pokyny, verze 3.2015, nebo ekvivalent pro spitzoidní léze s pozitivními biopsiemi sentinelových lymfatických uzlin) po dobu 13 let. Retrospektivní přehled grafů těchto případů byl proveden za účelem řešení specifických parametrů a výsledků u těchto pacientů, včetně prezentačních funkcí, stáří, sex, etnický původ, umístění léze, čas od rodičovského zájmu zaznamenaného do prezentace PCP, čas od prezentace PCP do konečné diagnózy, histologie, genomická data, úroveň Clarka, hloubka Breslow, fáze, mimo patologickou diagnózu, konečná patologická diagnóza po odborném dermatopatologickém přezkoumání v naší instituci, stav lymfatických uzlin, chirurgické zákroky, přítomnost lymfedému, přítomnost jizvy nebo keloidu, další chirurgické zákroky komplikace, léčba, vedlejší účinky léčby interferonem, použití profylaxe PJP, další kožní léze biopsované po diagnóze, skenování po diagnóze, rodinná anamnéza a současný stav pacienta. Informace o pacientech byly deidentifikovány a uchovávány v důvěrnosti v souladu s normami HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act). Pacienti odkázaní na naši kliniku s pozitivitou lézí / lymfatických uzlin, ale náš multidisciplinární tým zjistil konečnou diagnózu pigmentovaného epitelioidního melanocytomu (PEM, n=2), byli vyloučeni z konečných analýz přežití vzhledem ke známému benignímu průběhu těchto lézí. Pacienti s PEM také nepodstoupili léčbu interferonem.

statistické metody

Wilcoxonův rank-sum test byl použit k porovnání času s konečnou diagnózou mezi dvěma skupinami (nejprve diagnostikována jako bradavice vs bez primární diagnózy bradavice). Celkové přežití pacientů bylo definováno od data diagnózy až po smrt z jakékoli příčiny. Data byla cenzurována při posledním sledování pacientů, kteří byli v době analýzy stále naživu. Přežití bez progrese bylo definováno od data diagnózy do dřívějšího data progrese onemocnění nebo úmrtí. Křivky přežití byly konstruovány pomocí Kaplan-Meierovy metody a rozdíly v přežití byly hodnoceny pomocí log-rank testu. Statistická významnost byla definována jako P<0,05. Všechny analýzy byly provedeny pomocí softwaru SAS 9.4.

výsledky

divize pediatrické hematologie a onkologie University of Michigan viděla 30 dětských pacientů od roku 2000 do roku 2013 s kožními lézemi, které zahrnovaly následující patologické diagnózy: agresivní atypický spitzův nádor nejistého biologického potenciálu (~50%), melanom (~23%), nodulární melanom (10%), povrchní šíření melanomu (~7%), PEM (~7%) a další (~3%). Rozpis patologických podtypů a další demografické informace o pacientech jsou podrobně popsány (Obrázek 1).

Obrázek 1 údaje o populaci pacientů od 30 pediatrických pacientů zahrnutých do této studie z let 2000-2013.

Stručně řečeno, došlo k téměř rovnoměrnému rozdělení mužů oproti ženám (1 až 1, 14), což je v souladu s údaji o věštec (dohled, epidemiologie a konečné výsledky) pro dětské melanomy (18). Většina (přibližně 83%) pacientů byli běloši a přibližný průměrný věk v době diagnózy byl 11 let. Hlava a krk (~53%) a končetina (~33%) byly nejčastějším místem primárních lézí. Protože asi 10% melanomů je považováno za dědičné (19) a jsou hlášeny familiární rakovinové syndromy včetně melanomu, analyzovali jsme také zdokumentované rodinné historie pro relevantní asociace, jako jsou ostatní členové rodiny s melanomem, rakovina pankreatu, rakovina prsu a mezoteliom (21,22) (Tabulka 1). Většina pacientů v této studii neměla žádnou významnou rodinnou anamnézu naznačující familiární rakovinový syndrom, ale jeden familiární syndrom byl objeven z 30 hodnocených pacientů. Tato rodina byla odkázána na genetiku pro další hodnocení rizik a dlouhodobé řízení. V této studii nebyla zřejmá souvislost se získanou rodinnou anamnézou a výsledky pacientů. Údaje o rodinné anamnéze u 29 z 30 pediatrických pacientů zahrnutých do této studie, protože zbývající pacient byl přijat, a proto nebyla k dispozici žádná rodinná anamnéza.

Tabulka 1 rodinná anamnéza rakoviny v populaci pacientů
úplná tabulka

po analýze počátečních projevujících se rysů kožních lézí jsme poznamenali, že růst lézí, krvácení a svědění byly nejčastějšími důvody, proč byly děti odebrány svým primárním pediatrům k vyhodnocení. Na rozdíl od „klasických“ tmavě pigmentovaných lézí se melanomy mohou také vyskytovat s amelanotickými nebo masově zbarvenými lézemi v pediatrické i dospělé populaci. Šest z našich třiceti pacientů mělo takové léze bez pigmentu a těchto šest lézí bylo zpočátku špatně diagnostikováno jako bradavice. Pacienti s amelanotickými lézemi byli před provedením biopsie léčeni několika koly bradavic, jako je tekutý dusík. V naší populaci pacientů vedla počáteční nesprávná diagnóza k významnému zpoždění v diagnostice melanomu nebo atypických melanotických lézí ve srovnání s lézemi, které nebyly označeny jako bradavice v prostředí primární péče (P=0.00011, Obrázek 2). Střední doba zpoždění diagnózy v amelanotické skupině byla větší než 9 měsíců. Z pacientů původně klinicky diagnostikovaných bradavicemi měli čtyři patologickou diagnózu S-UBS a dva byli diagnostikováni melanomem. Dále jsme analyzovali patologická data, abychom hledali změny v diagnostice po odborném přezkoumání patologie. V této sérii třiceti pacientů měli dva (6-7%) změny v diagnostice. Šest dalších pacientů bylo zaznamenáno jako velmi náročné případy z hlediska patologie a před stanovením konečné diagnózy si vyžádalo druhé stanovisko.

Obrázek 2 Box graf času do konečné diagnózy (v měsících) při porovnávání lézí postrádajících tmavý pigment a původně diagnostikovaných jako bradavice versus ne. * , P=0,00011.

všichni pacienti byli zvažováni pro léčbu interferonem alfa, což je běžná praxe v dětské onkologii během tohoto období studie založená na literatuře pro dospělé, která prokazuje výhodu přežití (16). Dvacet šest pacientů dostávalo terapii interferonem alfa. Čtyři pacienti, kteří nedostávali interferon, zahrnovali pacienty s konečnou diagnózou PEM, pacienta, který nebyl v souladu s následným sledováním, a jednoho pacienta s rychlou progresí onemocnění. U pacientů léčených interferonem alfa bylo plánováno, že budou dostávat 4 týdny vysoké dávky IV interferonu (20 milionů jednotek / m2, 5 dní v týdnu), následované 48 týdny nízké dávky subkutánního interferonu (10 milionů jednotek/ m2, 3 dny v týdnu). Zaznamenané nežádoucí účinky dokumentované léčbou interferonem zahrnovaly mimo jiné horečky, zimnici, myalgie, bolest hlavy, nauzeu, únavu, úbytek hmotnosti, transaminitidu, vypadávání vlasů, poruchy nálady, Bellovu obrnu a bolest. Úprava dávky interferonu nebo vysazení interferonu u naší populace pacientů byly zavedeny pro nežádoucí účinky včetně neutropenie, trombocytopenie a deprese / úzkosti (poruchy nálady). Počet pacientů a stupně závažnosti (na základě společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky, CTCAE) těchto nežádoucích účinků jsou na obrázku 3. K většině snížení dávky došlo během léčby vysokými dávkami interferonu (první čtyři týdny). U pěti pacientů došlo k abnormálním studiím štítné žlázy, ale žádný z nich nevyžadoval úpravu dávky. Jak je uvedeno na obrázku 4A, 7 z 13 pacientů s diagnózou melanomu a 14 z 15 pacientů se S-UBS dokončilo 52 týdnů léčby interferonem bez snížení dávky nebo přerušení léčby.

obrázek 3 počet pacientů, u kterých se během léčby interferonem vyskytla toxicita stupně 3 a 4 podle společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE).

obrázek 4 variabilní srovnání mezi pacienty s potvrzenou diagnózou melanomu versus atypický spitzův nádor nejistého biologického potenciálu (A). Děj bez progrese (B, P=0.0136) a celkové přežití (C, P=0,0355) u melanomu a agresivních spitzových nádorů neurčeného biologického významu (s-UBS) pacienti v této studii.

poté jsme zkoumali jak zátěž vedlejších účinků (s přihlédnutím ke všem aspektům terapie včetně chirurgické léčby (25,26), chirurgických komplikací, interferonové terapie, radiační expozice způsobené skenováním atd.) a celkové přežití pacientů s s-UBS versus pacienti s melanomem v naší populaci. Pacienti s PEM byli z analýz vyloučeni, vzhledem k benigní povaze těchto lézí a skutečnosti, že tito pacienti nedostávali terapii interferonem (jak bylo uvedeno výše). Obrázek 4A porovnává melanom versus skupiny s-UBS pro rozdíly v proměnných včetně pohlaví pacienta, charakteristiky lézí, chirurgická léčba, pooperační komplikace, biopsie jiných kožních lézí, interferonová terapie, další léčebné komplikace, kontrolní skenování, a výsledky. V každé skupině došlo k rovnoměrnému rozdělení případů mužů a žen. Pokud jde o charakteristiky lézí, svědění bylo hlášeno častěji u pacientů s diagnózou melanomu oproti S-UBS (6 vs. 1 pacient). Chirurgické komplikace včetně lymfedému, tvorby jizev a bolesti byly mezi oběma skupinami srovnatelné. Obě skupiny měly podobný počet následných lézí biopsovaných, Žádný neodhalil melanom. Sedm ze 13 pacientů (~54%) pacientů s melanomem a 14 z 15 (~93%) pacientů S-UBS dokončilo 52 týdnů léčby interferonem bez přerušení (snížení dávky nebo přerušení léčby). Dva pacienti S s-UBS byli hospitalizováni kvůli infekcím, zatímco byly zavedeny linie PICC (kolem doby léčby vysokými dávkami interferonu). Sledování nemocí pomocí skenů odhalilo velkou variabilitu jak v počtu, tak v typu objednaných skenů. Zdálo se, že to bylo způsobeno individuálními preferencemi lékaře. Na skenech provedených na konci léčby interferonem, u jednoho pacienta s melanomem bylo zjištěno, že má nové plicní léze, později potvrzeno nové metastatické onemocnění. Žádný ze skenů získaných u pacientů s-UBS nebyl pozitivní na onemocnění / nové léze.

nakonec jsme zkoumali bez progrese a celkové přežití na základě diagnózy. Byl zaznamenán významný rozdíl bez progrese (obrázek 4B) a celkového přežití (obrázek 4C), přičemž skupina S-UBS neměla žádné pacienty prokazující progresi (P=0, 0136) nebo úmrtí (P=0, 0355), zatímco skupina s melanomem měla pokrok u čtyř pacientů, přičemž tři z nich nakonec zemřeli na onemocnění. Žádný z pacientů se zpožděnými diagnózami v důsledku „bradavicovitého“ vzhledu jejich lézí nepostupoval nebo nezemřel (opět tato skupina zahrnovala jak pacienty s melanomem, tak pacienty S s-UBS). Jeden z pacientů, jejichž patologická diagnóza byla zvláště náročná předem (a vyžadovala odbornou patologickou revizi pro stanovení konečné diagnózy), Byl jedním ze tří, kteří zemřeli.

diskuse

Pediatričtí pacienti s agresivním s-UBS a melanomem jsou i nadále vzácnou a velmi náročnou populací pacientů. Vzhledem k možnosti familiárních rakovinových syndromů u těchto pacientů (jeden identifikovaný v této studii) by měla být získána podrobná anamnéza rakoviny. S přítomností jasných vedlejších účinků jak lékařských, tak chirurgických zákroků obklopujících diagnostiku a léčbu dětských melanomů a S-UBS, je velmi důležité co nejvíce zabránit zpoždění diagnózy, aby se minimalizovalo množství požadovaných intervencí a přesně třídit tyto pacienty předem. Tato studie odhalila, že v naší pediatrické populaci pacientů, léze jsou nesprávně označeny a léčeny jako bradavice vedou k významnému zpoždění v diagnostice. I když se jedná o obtížnou vizuální diagnózu, obvykle bradavice mají trombózní kapiláry a přerušují kožní linie, zatímco více týkající se lézí mají často“ červené vlajky“, jako je svědění. Tento“ bradavicovitý “ vzhled nerozlišuje mezi melanomy a S-UBS. I když žádný z těchto pacientů nesprávně diagnostikován jako bradavice nezemřel, je možné, že pokud byla diagnostikována dříve, nemoc nemusela být inscenována tak vysoko a tito pacienti mohli být ušetřeni některých intervencí (další disekce lymfatických uzlin, léčba interferonem nebo vystavení záření pro skenování pro detekci nebo monitorování onemocnění). Domníváme se, že pokračující vzdělávání poskytovatelů primární péče o takových lézích by mohlo být klíčovým zásahem, který by zabránil zpožděním. Vzhledem k tomu, že bradavice jsou v pediatrii mnohem častější než melanom, navrhujeme, aby bradavice měly odpovídající nedostatečnou odpověď na terapii, růst lézí,krvácení nebo svědění, aby tito pacienti byli před pokračováním léčby bradavicemi okamžitě biopsováni.

druhým zaznamenaným problémem byla počáteční patologická nesprávná diagnóza nebo diagnostická nejistota obklopující tyto případy. Osm z třiceti případů (~27%) bylo zdokumentováno jako náročné patologické případy a vedlo k určitým změnám v diagnostice. Tato skutečnost zdůrazňuje, že v těchto pediatrických případech je nezbytné předem vyhledat znalecký posudek.

bodem řízení pacienta, který byl objeven během naší analýzy, je vysoká variabilita typů a frekvence skenů pro sledování této kohorty pacientů. Zatímco někteří pacienti dostávali skenování pouze předem, na půli cesty a na konci léčby, ostatní pacienti měli skenování v častějších intervalech. Pacienti byli sledováni rentgenovými snímky hrudníku, CT snímky, PET snímky nebo jejich kombinací. Pouze jeden pacient s diagnózou melanomu měl asymptomatické nové metastatické léze, které byly zaznamenány pouze na konci terapie. V pediatrické literatuře existuje nedostatek konsensu týkající se typu a frekvence skenů u těchto pacientů. Vzhledem k tomu, že obecně, omezení radiační expozice u dětí je prioritou a skutečnost, že pacienti S-UBS si vedou dobře a pravděpodobně by v žádném okamžiku nepotřebovali skenování pro monitorování, vytvoření konsensuálních doporučení pro zobrazování u této populace pacientů bude budoucí prioritou.

s kontroverzí kolem agresivity spitzoidních lézí údaje o přežití získané z naší studie jednoho centra naznačují, že i pacienti s histologicky agresivními/lymfatickými uzlinami pozitivní S-UBS mají velmi příznivé výsledky a role adjuvantní terapie a zobrazování pro dohled u těchto pacientů musí být v budoucnu vyšetřena v prospektivní multiinstitucionální studii. Na druhé straně skutečné dětské melanomy vykazovaly agresivní klinické chování a úmrtnost podobnou jejich dospělým protějškům navzdory terapii interferonem (27). Zoufale jsou zapotřebí nové vyšetřovací přístupy a látky nedávno schválené pro dospělý melanom, včetně inhibitorů B-RAF, inhibitorů MEK, inhibitorů CTLA-4 a inhibitorů PD-1 (28-30), musí být testovány buď jako jednotlivá látka nebo jako kombinovaná terapie.

Potvrzení

Žádné.

poznámka pod čarou

střety zájmů: autoři nemají žádný střet zájmů vyhlásit.

Etické Prohlášení: Institucionální Revizní komise (IRB) schválila (HUM00050014) University of Michigan Dětská onkologie“ studie dlouhodobého výsledku dětí a mladých dospělých s rakovinou “ databáze byla dotazována (číslo schválení studie IRB HUM00117410) pro všechny případy dětského melanomu a vysoce rizikové atypické melanocytární léze uvedené na naší klinice pro zvážení adjuvantní terapie (kritéria pro zařazení zahrnovala minimální Stadium III onemocnění při diagnóze podle pokynů National Comprehensive Cancer Network melanom, verze 3.2015, nebo ekvivalent pro spitzoidní léze s pozitivními biopsiemi sentinelových lymfatických uzlin) po dobu 13 let.

Related Post